Today we are living in the novel era of immunotherapy thanks to immune checkpoint blockade with great results in the fight against cancer. However, some patients do not benefit from these therapies because of various mechanisms of resistance. Recent researches have shown that resistance can be due to loss of responsiveness of the tumor cells to T cell-derived cytokines. In contrary, other researchers concluded that the response of the tumor cells to T cell-derived cytokines allows them to express chemokines that lead to the recruitment of immunosuppressive cells. These observations are calling for a better understanding of the immunological phenotype of the tumor cells. In this study, we characterized the responsiveness of patient-derived melanoma cell lines to T cell-derived cytokines. The initial screening showed that melanoma cells were not responding to the majority of cytokines. We continued the screening with IFNγ and TNFα as they were the cytokines that induced most changes. In addition, the combination of both these cytokines showed synergistic effects. We identified two melanoma cell lines that were not responding and others were only poorly responding. Grouping of the patients based on the ability of the corresponding cell lines to respond to the cytokines showed some trends indicating that the responsiveness could be associated with a better patient survival. The lack of responsiveness of one of the non-responding cell lines was explained by a mutation in the JAK1 gene. Reconstitution of JAK1 restored the responsiveness. The second cell lines did not upregulate IRF1 upon IFNγ treatment. Forcing the IRF1 did change its phenotype while treatment with HDAC inhibitor restored its responsiveness to IFNγ.
In conclusion, our results show that the response of melanoma cells to T cell-derived cytokines is heterogeneous and that some cell lines are poorly or non-responding which likely dampens the efficiency of immunotherapy. Our data call for a better characterization of the cause and the consequence of this lack of responsiveness and find ways to overcome these mechanisms. Recent studies suggest that patients treated with TLR stimulators acting directly on melanoma cells in vivo may indeed be able to overcome this type of resistance, an approach that is currently being tested in large clinical trials. Other trials will determine whether drugs that modify epigenetic imprinting may become useful.
Résumé
Caractérisation de la réponse des cellules du mélanome aux cytokines produites par les lymphocytes T et de ses effets potentiels sur l’efficacité de l’immunothérapie
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Aujourd’hui, le succès des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le traitement du cancer nous a fait rentrer dans l’ère de l’immunothérapie. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas à ces traitements suggérant l’existence de mécanismes de résistance. Des études ont montré que l’altération de la réponse des cellules tumorales à certaines cytokines produites par les cellules T mais aussi la capacité d’autres cellules tumorales à recruter des cellules immunosuppressives en réponse à ces mêmes cytokines participent à cette résistance.
Ce travail étudie la réponse de lignées cellulaires de mélanomes de patients à des cytokines produites par des lymphocytes T. Les premiers résultats ont indiqué que la majorité des cytokines n’avaient pas d’effet sur les cellules tumorales à l’exception de l’IFNγ et du TNFα. Parmi les 21 lignées de mélanomes, 2 lignées ne répondaient pas tandis que plusieurs autres montraient une faible réponse à ces cytokines. En comparant la survie des patients et la capacité des cellules tumorales correspondantes à répondre aux cytokines, nous avons établi plusieurs associations. Nous avons identifié qu’une des lignées qui ne répondait pas avait une mutation dans le gène JAK1 et que la restauration de ce gène permettait aux cellules de répondre à nouveau. La seconde lignée ne montrait pas d’augmentation d’expression d’IRF1 et forcer son expression n’a eu aucun effet. Cependant, un traitement avec des inhibiteurs d’HDAC a restauré la réponse à l’IFN𝛾.
Ensemble, ces observations montrent que différents mécanismes peuvent conduire à une absence de réponse à l’IFNγ et qu’il est donc important de caractériser ces altérations afin de développer des solutions pour contourner ces résistances. Des recherches récentes ont montré que le traitement de patients avec des activateurs de TLR permettait de contrecarrer ces résistances. D’autres études détermineront si des traitements épigénétiques peuvent améliorer la situation.