Metastatic melanoma is the most aggressive form of skin cancer. Activating BRAFV600 mutations contribute to approximately 50% of melanomas. Specific BRAF/MEK inhibitors (BRAF/MEKi) rapidly regress patient tumors. Yet nearly all patients relapse within the first two years. Most BRAFi/MEKi-resistant tumors are also cross-resistant to immunotherapies. This highlights the urgent need to develop approaches to prevent and circumvent resistance. We have recently shown that suppression of androgen receptor (AR) activity in a panel of melanoma cells promotes cellular senescence and suppresses tumorigenicity. Here we find AR signaling drastically increased in BRAFi-resistant (BR) melanoma as well as in the sensitive treatment-naïve melanoma cells shortly after BRAFi exposure. Increased AR expression is sufficient to drive a BRAFi-resistant-like state in melanoma cells, eliciting TGF-B and EGFR transcriptional programs of BR melanoma subpopulations and driving elevated EGFR and SERPINE1 expression of likely clinical significance. Pharmacological inhibition of AR blunts changes in gene expression, depletes melanoma cell growth, and reduces tumorigenicity of BR melanoma cells while enhancing MHC-I expression and CD8+ T cells infiltration. As such, our results point to the importance of AR signaling in the development of BRAF/MEKi resistance and to the use of AR inhibitors to mitigate this process.
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Le mélanome métastatique est la forme la plus agressive de cancer de la peau. Les mutations activatrices BRAFV600 sont à l'origine d'environ 50 % des mélanomes. Les inhibiteurs spécifiques de BRAF/MEK (BRAF/MEKi) font rapidement régresser les tumeurs des patients. Cependant, presque tous les patients rechutent au cours des deux premières années. La plupart des tumeurs résistantes à BRAFi/MEKi présentent également une résistance croisée aux immunothérapies. Il est donc urgent de développer des approches pour prévenir et contourner la résistance. Nous avons récemment montré que la suppression de l'activité du récepteur des androgènes (AR) dans un panel de cellules de mélanome favorise la sénescence cellulaire et supprime la tumorigénicité. Ici, nous constatons que la signalisation AR augmente considérablement dans les mélanomes BRAFi-résistants (BR) ainsi que dans les cellules de mélanome sensibles naïves de traitement, peu après l'exposition au BRAFi. L'augmentation de l'expression de l'AR est suffisante pour conduire à un état BRAFi-résistant dans les cellules de mélanome, déclenchant des programmes transcriptionnels TGF-B et EGFR dans les sous- populations de mélanome BR et conduisant à une expression élevée de l'EGFR et de la SERPINE1, dont l'importance clinique est vraisemblable. L'inhibition pharmacologique de l'AR atténue les changements dans l'expression des gènes, ralentit la croissance des cellules de mélanome et réduit la tumorigénicité des cellules de mélanome BR tout en augmentant l'expression du CMH-I et l'infiltration des cellules T CD8+. Ainsi, nos résultats soulignent l'importance de la signalisation AR dans le développement de la résistance BRAF/MEKi et l'utilisation d'inhibiteurs AR pour atténuer ce processus.