Prostate Cancer (PC) is the most common type of cancer in men in the western countries. The growth and development of primary prostate cancer cells rely on circulating androgens and on androgen receptors (AR), thus generally the standard therapy for the treatment of localized and advanced PC is the androgen deprivation therapy in the form of médical or surgical castration. Eventually however, the disease progresses to castration-résistant prostate cancer (CRPC), an aggressive and lethal form capable of growing in presence of low levels of androgens. It has become increasingly clear that the coordination of the signaling events leading to cancer formation and progression is under the control of macromolecular transduction complexes organized by scaffolding proteins. A-kinase anchoring proteins (AKAPs) constitute a family of scaffold proteins that coordinate the spatio-temporal activation of PKA and other signaling enzymes involved in the modulation of pathways controlling, among others, cancer cell prolifération, cell survival and invasion. In this context, our results suggest that RNAi-mediated silencing of AKAP2 in DU145 and PC-3 cells leads to a significant réduction in their ability to migrate and to invade. It is well established that PC cell migration is driven by the continuous reorganization and turnover of the actin cytoskeleton which drives the formation of protrusion named lamellipodia and filopodia. The turnover of these structures is tightly controlled by cofilin, an actin-binding protein crucially involved in actin severing and turnover. Inactivation of cofilin through phosphorylation, inhibits actin filament dynamics, hence migration. In this context, we can show that silencing of AKAP2, increases cofilin phosphorylation, which negatively impacts on DU 145 and PC-3 cell migration. Régulation of cofilin activation via dephosphorylation is mediated by différent phosphatases among which protein phosphatase 1 (PP1). In this regard, we demonstrated that AKAP2 interacts with protein phosphatase 1 catalytic subunit (3 (PPP1CB) in DU145 and PC-3 cells.
Our current hypothesis is that AKAP2 regulates PCa cell migration and invasion by enhancing cofilin activity through the scaffolding of PP1.
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Le cancer de la prostate est le type de cancer le plus commun chez les hommes des pays occidentaux. La croissance et le développement du cancer primaire de la prostate dépend d'hormones androgènes et de leurs récepteurs. Ainsi, la thérapie standard pour le traitement du cancer de la prostate localisé ou avancé est le traitement anti-androgénique sous forme de castration médicale ou chirurgicale. Cependant, le cancer peut parfois progressivement évoluer et devenir hormono-résistant, un type de cancer de la prostate très agressif et capable de s'étendre malgré de faibles taux d'androgènes.
De plus en plus d'études montrent que la coordination de différentes voies de signalisation impliquées dans la formation du cancer est sous le contrôle de complexes de transduction macromoléculaires, organisés par des protéines d'ancrage. Les A-kinase anchoring proteins (AKAPs) sont des protéines d'ancrage qui coordonnent l'activation spatio-temporel de la PKA ainsi que d'autres enzymes impliquées dans la modulation de voies de signalisation contrôlant, entre autres, la prolifération et l'invasion des cellules tumorales. Dans ce contexte, nos résultats suggèrent que la suppression d'AKAP2 induite par des siRNA dans les cellules DU145 et PC-3 entraîne une réduction significative de leur capacité à migrer et à envahir. Il est bien établi que la migration des cellules tumorales est régulée par la réorganisation et le turnover continu du cytosquelette d'actine, qui entraînent la formation d'extensions membranaires appelées lamellipodes et filopodes. Le turnover de ces structures est strictement contrôlé par la cofiline, une protéine de liaison à l'actine qui joue un rôle crucial dans la dépolymérisation de l'actine. L'inactivation de la cofiline par phosphorylation inhibe la dynamique des filaments d'actine, et donc la migration des cellules. Dans ce contexte, nous avons pu montrer que la suppression de l'expression d'AKAP2 augmente la phosphorylation de la cofiline, ce qui a un impact négatif sur la migration des cellules DU145 et PC-3. La régulation de l'activation de la cofiline via sa déphosphorylation est induite par différentes phosphatases, parmi lesquelles la protéine phosphatase 1 (PP1). Ainsi, nous avons démontré qu'AKAP2 interagit avec la sous-unité catalytique de la protéine phosphatase 1 beta (PPP1CB) dans les cellules DU145 et PC-3. Notre hypothèse actuelle est qu'AKAP2 régule la migration et l'invasion des cellules du cancer de la prostate en augmentant l'activité de la cofiline, par le biais de l'ancrage de PP1.