The role of INK4a/Arf and EGFR genes in the development of glioblastoma

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ID Serval
serval:BIB_42733
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Titre
The role of INK4a/Arf and EGFR genes in the development of glioblastoma
Auteur(s)
Lachat Y.
Directeur(s)
Hegi M.
Editeur
[s.n.]
Institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Adresse
Lausanne
Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2004
Langue
anglais
Nombre de pages
106
Notes
REROID:R003641834; 30 cm ill.; Old school value: Université de Lausanne
Résumé
Résumé
Le glioblastome multiforme est la forme tumorale la plus fréquente et la plus maligne du système nerveux chez l'homme. La survie des patients atteints de glioblastome est très faible et n'excède que rarement une année, malgré tous les efforts dans le domaine de la chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie. L'amplification du gène egfr et l'expression de son mutant tronqué (ΔEGFR(2-7)) associés à la perte du gène INK4a/Arf sont fréquentes dans le glioblastome primaire. Ainsi, l'activation d'egfr et la perte du gène INK4/Arf sont supposés avoir un effet coopératif dans le développement du glioblastome.
Cette notion de coopération a été étudiée dans un système faisant appel à la transplantation de cellules neuroectodermales exprimant ΔEGFR(2-7) et déficientes pour le gène INK4a/Arf, dans le cerveau de souris. Ce modèle animal a permis d'induire le développement de glioblastomes, démontrant ainsi la coopération in vivo entre ces deux altérations génétiques. Des investigations supplémentaires des mécanismes moléculaires sous-jacents ont montré que le traitement d'astrocytes primaires (INK4a/Arf-KO, TP53-K0 et INK4a/Arf TP53-K0) avec un inhibiteur spécifique (tyrphostine AU 1478) de ΔEGFR(2-7) avaient un effet négatif sur la croissance cellulaire. Cependant, une réduction de la phosphorylation de p42/44-MAPK n'a été observée qu'en présence du gène INK4a/Arf intact. Cette résistance à la répression de l'activation des p42/44-MAPK a été confirmée dans les lignées de cellules tumorales dérivées des modèles animaux mis au point: INK4a/Arf-K0 exprimant ΔEGFR(2-7) et TP53-KO, respectivement. La perte du gène INK4a/Arf apparaît comme étant responsable de l'absence de modulation des signaux transmis par la voie d'EGFR. INK4a et/ou Arf pourrait donc jouer un rôle dans un mécanisme de feedback, contribuant ainsi à l'effet coopératif sélectionné dans la tumorigenèse des glioblastomes humains. La réponse aux traitements ciblés contre EGFR chez les patients souffrant de glioblastome pourrait donc ne pas dépendre de la seule expression d'EGFR/ΔEGFR(2-7), mais aussi de l'absence du gène INK4a/Arf. Ceci entraînant de sérieuses conséquences cliniques dans le développement de stratégies pour le traitement des glioblastomes humains.
Abstract
Glioblastoma multiforme is the most frequent and most the most malignant neoplasm of the human nervous system. The prognosis of patients with glioblastoma remains poor with a median survival of one year, even after surgery, chemotherapy and radiotherapy. Primary glioblastoma are characterized by frequent amplification of the epidermal growth factor receptor (egfr) gene or expression of its truncated mutant (ΔEGFR(2-7)) in association with the loss of the INK4a/Arf gene locus. Thus, suggesting a cooperative effect between an activated EGFR-pathway and the abrogation of INK4a/Arf.
Modeling this pathway in mice using a neurografting paradigm yielded glioma, at a low penetrance, expressing ΔEGFR(2-7) and carrying an inactive INK4a/Arf gene locus, hence, supporting the notion of a cooperative effect. Subsequent investigation of underlying molecular mechanisms using primary cortical astrocytes revealed that treatment with the specific EGFR inhibitor tyrphostin AG 1478 abolished growth i