SUMMARY
The peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-activated transcription factors that belong to the nuclear hormone receptor family. Three isotypes (PPARα, β/δ and γ) have been found in vertebrates, each characterized by a distinct tissue distribution and specific functions. All three PPAR isotypes, and predominantly PPARβ, are expressed in rodent skin. There function in this organ was initially investigated in the establishment of the epidermal permeability barrier, because of their known function in lipid metabolism in other cell types.
We show here that both ILK and PDK1 are two direct target genes of PPARβ, revealing a mechanism for the control of P13K/Akt1 signaling pathway. The resulting higher Akt1 activity leads to increased keratmocyte survival following growth factor deprivation and anoikis in cell culture. In accordance with the anti-apoptotic role of PPARβ observed in vitro, the balance between proliferation and apoptosis is altered during postnatal hair follicle moiphogenesis in PPARβ-deficient mice, with premature increased apoptosis of follicular keratinocvtes. We demonstrate that a timely-dependent activation of PPARβ in follicular keratinocytes involves mesenchymal-secreted hepatocyte growth factor, which up-regulates the expression of the COX-2 enzyme in keratinocytes, leading to the activation of the anti- apoptotic Akt1 pathway in early hair follicles.
Furthermore, we show that PPARβ and the C/EBP family of transcription factors, which are well known to regulate the balance between proliferation and differentiation in keratinocytes and adipocytes, may closely interact in skin to regulate the epidermal and/or hair follicle differentiation program.
By their diverse biological effects on cell differentiation, proliferation and apoptosis in the skin, PPARβ agonists or antagonists may become interesting compounds for the treatment of various skin disorders characterized by inflammation, cell hyperproliferation and aberrant differentiation.
RESUME
Les récepteurs PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires hormonaux qui se définissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand. Trois isotypes ont été identifiés chez les vertébrés (PPARα, β/δ et γ), chacun étant caractérisé par une distribution tissulaire et des fonctions spécifiques. Ces trois isotypes de PPAR, et principalement PPARβ, sont exprimés dans la peau de rongeurs. Dans ce tissu, une implication possible des PPARs dans l'établissement de la barrière épidermique fut initialement envisagée, en raison de leur fonction importante dans le métabolisme lipidique dans d'autres types cellulaires.
Nous avons prouvé que ILK et PDK1 sont deux gènes cibles de PPARβ, révélant un nouveau mécanisme de régulation de la voie de signalisation PI3K/Akt1. L'activité augmentée de Akt1 résulte en une survie accrue de kératinocytes mis en culture en suspension ou en absence de facteurs de croissance. En accord avec le rôle anti-apoptotique de PPARβ in vitro, l'équilibre entre prolifération et apoptose est altéré durant la morphogenèse du follicule pileux chez des souris déficientes pour le gène PPARβ. Nous avons démontré que l'activation de PPARβ dans les kératinocytes nécessite la sécrétion par le mésenchyme du facteur de croissance HGF qui, en induisant l'expression de l'enzyme COX-2, conduit à l'activation de la voie anti-apoptotique Akt1 dans les follicules pileux précoces en développement.
De plus, nous démontrons que la famille C/EBP de facteurs de transcription, bien connue pour réguler l'équilibre entre prolifération et différenciation dans les kératinocytes et les adipocytes, pourrait étroitement interagir avec PPARβ dans la peau afin de réguler le programme de différenciation de l'épiderme et/ou des follicules pileux.
Par leurs effets biologiques variés sur les processus de prolifération, différenciation et d'apoptose dans la peau, des agonistes ou antagonistes de PPARβ pourraient devenir des molécules intéressantes pour le traitement de maladies cutanées caractérisées par des processus d'inflammation, d'hyperprolifération et de différenciation perturbée.