The innate recognition of the endosymbiotic virus of leishmania guyanensis and its impact on the parasite infection and the immune response

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ID Serval
serval:BIB_3AE0CE3E9693
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Institution
Titre
The innate recognition of the endosymbiotic virus of leishmania guyanensis and its impact on the parasite infection and the immune response
Auteur(s)
Eren R. O.
Directeur(s)
Fasel N.
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Adresse
Faculté de biologie et de médecineUniversité de LausanneCH-1015 LausanneSUISSE
Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2016
Langue
anglais
Nombre de pages
225
Résumé
La leishmaniose, une maladie parasitaire qui constitue un problème de santé mondiale avec chaque année 2-3 milllions de nouveaux cas et 20.000-30.000 décès. Il n'existe pas de vaccins préventifs ou thérapeutiques, et les médicaments actuellement disponibles sont toxiques, allant jusqu'à nécessiter une hospitalisation pour recevoir le traitement.
La leishmaniose est causée par un parasite intracellulaire obligatoire du genre Leishmania, qui est transmis par les phlébotomes.
La manifestation clinique de la leishmaniose est une lésion cutanée localisée, qui peut diffuser à des organes internes ou aux muqueuses de l'hôte. Les formes métastatiques de la leishmaniose muco-cutanée ou des leshmanioses diffuses, sont presque exclusivement dues à l'infection par les parasites Leishmania Viannia. Les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu lors de la leishmaniose métastatique restent à l'heure actuelle mal compris. Précédemment, nous avons montré que la reconnaissance via le récepteur TLR-3 du Leishmania virus RNA 1 (LRV), virus présent dans le parasite L (Viannia) guyanensis, aggrave les symptômes de l'infection parasitaire chez les souris. Nous avons également démontré que TLR-9 et MyD88 jouent un rôle dans la réponse protectrice contre les parasites L. guyanensis et ceci indépendamment de leur statut LRV.
La contribution d'autres récepteurs de l'immunité innée dans la reconnaissance du LRV et de L.guyanensis, et de leur impact sur la gravité de l'infection chez les souris sont inconnue à ce jour.
Dans ce travail, nous avons observé qu'il n'y a pas d'impact des RLRs et/ou des NLR sur l'infection par L.guyanensis chez la souris et ceci indépendamment de son statut LRV. Nous avons prouvé que l'infection des macrophages avec des L. guyanensis porteurs ou non du LRV, n'active par l'inflammasome. Cependant, les souris déficientes en NLRs qui ne s'associent pas à l'inflammasome comme NOD2 ou NLRP10 développent moins de lésions et ont une charge parasitaire réduite au pic de l'infection par rapport aux souris contrôles.
Les mécanismes moléculaires sous-jacents responsables de la persistance des parasites en présence du LRV ne sont pas décrits. Lors de cette étude, nous avons déterminé le profil en microRNAs des macrophages murins infectés par des souches isogéniques de L.guyanensis contenant ou non le LRV. Nous avons découvert que le miR-155 est le seul microRNA sur 1200 miRNAs de souris testées induit en présence du LRV. Nous avons établi le rôle de la signalisation via le récepteur TLR- 3 dans l'induction de l'expression du miR-155 lors de l'infection par des parasites LRV+ L. guyanensis. Nous avons montré que le miR-155 active indirectement la molécule Akt, et induit ainsi la survie des macrophages et la persistance du parasite. Nos données appuient un nombre croissant de preuves, qui suggèrent que l'engagement des TLR induit des stimuli de survie pour la cellule concernée et montrent que la réponse immunitaire antivirale a un effet bénéfique sur la virulence du parasite en agissant sur les microRNA.
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La leishmaniose, une maladie parasitaire qui constitue un problème de santé mondiale avec chaque année 2-3 milllions de nouveaux cas et 20.000-30.000 décès. Il n'existe pas de vaccins préventifs ou thérapeutiques, et les médicaments actuellement disponibles sont toxiques, allant jusqu'à nécessiter une hospitalisation pour recevoir le traitement.
La leishmaniose est causée par un parasite intracellulaire obligatoire du genre Leishmania, qui est transmis par les phlébotomes.
La manifestation clinique de la leishmaniose est une lésion cutanée localisée, qui peut diffuser à des organes internes ou aux muqueuses de l'hôte. Les formes métastatiques de la leishmaniose muco-cutanée ou des leshmanioses diffuses, sont presque exclusivement dues à l'infection par les parasites Leishmania Viannia.
Les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu lors de la leishmaniose métastatique restent à l'heure actuelle mal compris.
Les macrophages sont des cellules phagocytaires innées qui sont réparties dans tout le corps. Ces cellules sont les principales cellules hôtes pour les parasites Leishmania. Notre système immunitaire est capable de reconnaître les agents pathogènes envahisseurs grâce à des récepteurs innés qui sont largement exprimés sur les macrophages. La reconnaissance innée de molécules conservées au cours de l'évolution par ces récepteurs présents sur les cellules innées est indispensable pour monter des réponses immunitaires et éliminer les agents pathogènes. Cependant, une stimulation excessive de ces récepteurs peut conduire à une destruction des tissus. Notre laboratoire à montrer précédemment que la présence d'un virus, le Leishmaniavirus, (LRV), dans les parasites Leishmania (Vianna) guyanensis augmente la sévérité de l'infection chez les souris en stimulant excessivement un récepteur innée appelé TLR-3.
Ici, nous avons continué à disséquer la reconnaissance innée du LRV en analysant le rôle potentiel des récepteurs cytosoliques innés dans l'infection à L.guyanensis. Nous avons également étudié les voies de signalisation moléculaire qui sont stimulées suite à l'interaction LRV-TLR3 dans les cellules innées. Dans ce contexte, nous avons démontré l'importance d'une voie de signalisation impliquée dans la survie cellulaire ainsi que dans la dans la persistance des parasites L.guyanensis contenant le LRV lors de l'infection des macrophages et des souris. Nous établissons que LRV favorise la survie des macrophages par l'activation de la voie de signalisation mentionnée. Ces événements conduisent de plus à la persistance du parasite.
Création de la notice
02/06/2016 9:22
Dernière modification de la notice
20/08/2019 14:30
Données d'usage