The metabolic syndrome has become a worldwide epidemic. It includes obesity, dyslipidemia, diabetes and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).
The metabolic syndrome is caused, amongst others, by alterations in lipid metabolism, that lead to aberrant whole body energy homeostasis and thus disease development. Hence, understanding how cells regulate lipid homeostasis is key to treat lipid deregulation. Recently, novel regulators of metabolic processes, including cell cycle regulators like cell cycle dependent kinase 4 (CDK4) and E2F transcription factors 1 (E2F1) have been identified.
Here, we show that E2F1 plays a crucial role in maintaining cellular cholesterol homeostasis through the regulation of cholesterol uptake via the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9); an enzyme that upon activation promotes low-density lipoprotein receptor (LDLR) degradation.
We found that the E2F1-/- mice have reduced total plasma cholesterol and elevated cholesterol content in the liver, suggesting an increase of cholesterol uptake. Following these observations, we showed that E2F1 deletion leads to a marked decrease in PCSK9 expression and to an increase in LDLR expression. In addition to the upregulation of LDLR, we also demonstrated that E2F1-/- hepatocytes have increased LDL uptake. Moreover, ChIP-seq and PCSK9 reporter experiments confirmed that E2F1 binds and transactivates PCSK9 promoter. Consistent with this, E2F1-/- mice fed a high cholesterol diet (HCD) displayed a fatty liver phenotype, confirming our hypothesis that E2F1 controls cholesterol uptake.
Collectively, our results suggest that E2F1 plays a physiological role in maintaining cholesterol balance via the control of PCSK9 expression, which in turn controls LDLR stability. The newly identified E2F1-PCSK9 axis is likely the first report to define the role of E2F1 in cholesterol metabolism and to improve therapeutic strategies to counteract dyslipidemia.
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Les maladies métaboliques constituent actuellement l'épidémie mondiale du 21ème siècle. L'altération du métabolisme lipidique peut conduire à des altérations de l'homéostasie du corps en entier, qui résultent dans le développement de maladies telles que le diabète, la stéatose hépatique et l'athérosclérose. Par conséquent, comprendre comment les cellules régulent l'homéostasie lipidique est clef pour fournir des connaissances pour lutter contre les dérégulations lipidiques. Au cours des années, la recherche à permis de mettre en évidence de nouveaux régulateurs des processus métaboliques, tels que des facteurs du cycle cellulaire comme CDK4 (Cell Cycle Dependent Kinase 4) et E2F1 (E2F transcription factor 1). Nous avons mis en évidence que le facteur de transcription E2F1 joue un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie cellulaire du cholestérol, via la régulation de son incorporation, par l'intermédiaire de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) ; une enzyme qui induit une dégradation des LDLR (Low density lipoprotein receptor).
Les souris E2F1-/- ont un taux de cholestérol plasmatique diminué et une augmentation du contenu de cholestérol dans le foie, suggérant une augmentation de l'absorption du cholestérol. Suite à cette observation, nous avons démontré que l'inactivation du gène E2F1 entraîne une diminution marquée de l'expression de PCSK9, et une augmentation de l'expression du LDLR. Ainsi, les hépatocytes E2F1-/- sont caractérisés par une augmentation de l'absorption de LDL. De plus, des expériences de ChIP-seq, et l'utilisation de rapporteurs d'activité de promoteurs, démontrent que E2F1 se lie au promoteur de PCSK9 en activant ainsi l'expression de ce gène. De façon intéressante, les souris E2F1-/- ayant subi un régime riche en cholestérol (HCD-High cholesterol diet) développent une stéatose hépatique, confirmant notre hypothèse que E2F1 contrôle l'absorption du cholestérol. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que E2F1 joue un rôle physiologique dans le maintien de l'homéostasie du cholestérol par le contrôle de l'expression de PCSK9, qui à son tour contrôle l'absorption optimale des stérols.
Notre travail aura un impact important, car il identifie un nouveau rôle pour le facteur de transcription E2F1, connu pour son implication dans le cycle cellulaire et le cancer, dans le contrôle du métabolisme du cholestérol.