Cerebral metabolism is severely impaired in human brain after an insult such as traumatic brain injury (TBI). Immediately after the injury, a dynamic and complex pathophysiological mechanism starts in order to preserve brain integrity. Under normal condition, glucose is the primary cerebral metabolic substrate in adult brains. However, early phase of acute brain injury (ABI) processes necessitate drastic amount of energy. Hence, within hours, brain will face a shortage of glucose. To sustain brain requirements and increase the chances of recovery, alternative fuel sources appear to be mobilized such as lactate and/or ketone bodies (KBs).
Due to growing evidence that brain energy dysfunction may be an important determinant of prognosis our group, led by Professor Mauro Oddo, investigated the benefits of alternative endogenous or/and exogenous energetic substrates (i.e. lactate, KBs) for ABI patients using the cerebral microdialysis (CMD) technique, which consists of patient’s bedside quantification of brain metabolites.
My thesis will be a “journey” within cerebral metabolism and alternative substrates action in ABI patients. First, I sought answering the effect of intravenous infusion of hypertonic lactate (HL) solution in controlling episodes of elevated intracranial pressure (ICP) in ABI patients and its effect on cerebral metabolism compared to hypertonic saline (HS) solution. It resulted that HL is as effective as HS to control raised ICP with the advantage of avoiding hyperchloremia. Second, I explored the ketone metabolism at the acute phase in TBI patients over nutrition (fasted versus fed status). We observed that feeding was associated with a progressive significant decrease in brain and plasma total KBs, while ketogenic amino acids were increased over nutrition. Furthermore, we showed a strong correlation between brain and endogenous circulating plasma KBs. These were the first findings showing cerebral ketone metabolism may be modulated at the acute phase of TBI in humans suggesting that they may potentially act as supplemental cerebral energy substrate. Finally, in a pilot project in TBI patients, we demonstrate a strong association between acute cerebral metabolic dysfunction (reflected by CMD lactate/pyruvate ratio over 25) and long-term grey matter atrophy.
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Le métabolisme cérébral est considérablement perturbé dans le cerveau humain suite à une lésion telle qu’un traumatisme crânio-cérébral (TCC). Immédiatement après la lésion, un mécanisme physiopathologique dynamique et complexe se met en place afin de préserver les fonctionnalités du cerveau. Dans des conditions normales, le glucose est le principal substrat métabolique cérébral pour le cerveau adulte. Cependant, lors du processus de lésion cérébrale aiguë (LCA), le cerveau nécessite une quantité importante d'énergie. Par conséquent, il sera rapidement confronté à une pénurie de glucose. Pour maintenir les besoins du cerveau et augmenter les chances de récupération, des substituts alternatifs de carburant semblent être mobilisés, tels que le lactate et/ou les corps cétoniques (CCs).
En raison d’indices croissants que le dysfonctionnement énergétique du cerveau peut être un déterminant important du pronostic, notre groupe, dirigé par le professeur Mauro Oddo, a étudié les avantages d'un substrat énergétique alternatif endogène ou/et exogène (lactate, CCs) pour les patients souffrant d'une LCA en utilisant la technique de microdialyse cérébrale (CMD), qui consiste à quantifier les métabolites cérébraux au chevet du patient.
Ma thèse sera un "voyage" au sein du métabolisme cérébral et de l'action des substrats alternatifs chez les patients avec LCA. Tout d'abord, j'ai étudié l'effet d’une solution intraveineuse de lactate hypertonique (HL) pour contrôler les épisodes d’hypertension intracrânienne (HTIC) chez les patients avec LCA et son effet sur le métabolisme cérébral par rapport à une solution saline hypertonique (HS). Il en est ressorti que le HL est aussi efficace que le HS pour contrôler les épisodes d’HITC mais dont l’avantage supplémentaire est de limiter grandement l'hyperchlorémie. Deuxièmement, j'ai exploré le métabolisme des cétones en phase aiguë chez les patients TCC par rapport à leur statut nutritionnel (à jeun versus post- reprise nutritionnelle). Nous avons observé que l'alimentation était associée à une diminution progressive et significative des CCs totaux cérébraux et plasmatiques, alors que les acides aminés cétogènes étaient augmentés avec la nutrition. De plus, nous avons observé une forte corrélation entre les CCs cérébraux et les CCs endogènes circulants dans le plasma. Il s'agit d’une première étude montrant que le métabolisme des cétones cérébrales peut être modulé lors de la phase aiguë d'un TCC chez l'homme, ce qui suggère qu'elles peuvent potentiellement agir comme substrat énergétique cérébral supplémentaire. Enfin, dans le cadre d'un projet pilote mené auprès de patients TCC, nous démontrons une forte association entre le dysfonctionnement métabolique cérébral aigu (retranscrit par un rapport CMD lactate/pyruvate supérieur à 25) et l'atrophie de la matière grise à long-terme.