Le syndrome de PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and cervical Adenitis) est une maladie fébrile récurrente, classée parmi les maladies auto-inflammatoires, affectant principalement les enfants. Bien que des tendances familiales aient été montrées, aucune origine génétique n'a été mise en évidence contrairement à la plupart des autres maladies de ce groupe.
Dans ce travail de recherche, nous avons effectué un séquençage de prochaine génération (next génération sequencing) chez 82 patients PFAPA non apparentés et nous avons identifié une variante dans le gène CARD8 (« CARD8- FS »). Le gène CARD8 code pour une protéine impliquée dans la régulation négative de l'inflammasome NLRP3 ; ce dernier joue un rôle important dans l'inflammation et contribue à la pathologie de diverses maladies auto¬inflammatoires. Nous avons comparé la fréquence des porteurs de CARD8-FS dans notre cohorte PFAPA (13,9%) à un groupe de population locale saine (3,2%) et nous avons montré une association significative entre cette variante génétique et le syndrome de PFAPA (p = 0.012 ; odds ratio 4.96). Dans la deuxième partie de notre étude, nous avons analysé le phénotype clinique des patients atteints de PFAPA, positifs ou négatifs pour la variante CARD8-FS. Nous avons observé une prévalence plus élevée de l'aphtose orale (p = 0.02) et des symptômes en dehors des poussées inflammatoires (p = 0.02) chez les porteurs de CARD8-FS, indiquant un phénotype distinct, plus sévère, chez ces patients. Enfin, nous avons étudié le rôle fonctionnel de la variante CARD8 et nous avons constaté qu'elle conduit à une protéine CARD8 tronquée qui n'a pas la capacité d'interagir avec l'inflammasome NLRP3, réduisant ainsi son activité.
En conclusion, nous avons identifié une nouvelle variante du gène CARD8 associée au syndrome de PFAPA, avec un impact sur le phénotype clinique des patients. En plus, l'implication fonctionnelle de cette variante génétique à la protéine CARD8 suggère que la perturbation de l'interaction entre CARD8 et NLRP3 joue potentiellement un rôle non seulement dans les poussées inflammatoires de ces patients, mais aussi dans la pathogenèse et la régulation de l'auto-inflammation de manière générale. Notre travail est un exemple d'étude translationnelle qui permet d'améliorer la compréhension des observations cliniques ainsi que la connaissance actuelle des maladies auto¬inflammatoires.