Sleep is a vital behaviour and ail animal species studied so far will fall asleep at some time of day. However, the timing of sleep is not left to chance but is accurately determined by two processes, the circadian timing system and sleep homeostasis. The circadian process is a self-sustained oscillation generated by the suprachiasmatic nuclei (SCN) of the hypothalamus. It will give time context to most physiological processes and behaviours, including sleep. To ensure proper alignment of the endogenously generated rhythms to the external 24h day, light information encoded in the retina reaches the SCN and synchronises the phase of the internai clock. On the other hand, the homeostatic process tracks sleep need which accumulâtes when awake and dissipâtes when asleep. Hence, sleep propensity will increase with time spent awake. These two processes develop independently but their fine-tuned interaction will determine the timing, duration, and quality of sleep. Relative minor changes in either of these two processes or their alignment can lead to pathological conditions.'Surprisingly, the molecular basis underlying the régulation of sleep has attracted little attention until recently and we are still missing a tremendous amount of information to explain the still elusive function of sleep.
In a disease called Smith-Magenis syndrome (SMS), a disrupted perception of the external photoperiod resuit in a circadian misalignment of sleep. This syndrome represents thus a good model to get insight into the régulation of sleep by environmental light. With the use of a reverse genetic approach, we studied a mouse model for the SMS, carrying a mutation in one allele of the causal gene of SMS, Rail. While clock function and entrainment were mildly affected in flo/l-haploinsufficient mice, surprisingly, light completely suppressed locomotor activity but not time spent awake. This hypersensitivity to light was, paradoxically, associated with a reduced rod/cone and SCN response to light. We hypothesize that both in human and mice the same input pathway are affected but that the différent behavioural relate to down-stream pathways that determine nocturnality/diurnality.
Sleep loss has been associated with increases risk for cancer and metabolic disorders. By challenging the sleep homeostat, we believe that one can uncover the neuro-molecular basis of the effects of sleep loss on physiology and, hopefully, help elucidate the function of sleep. Sleep is a complex process and each of its many aspects is determined by elaborate gene-by-gene and gene-by- environment interactions. To identify genes, pathways, and networks associated with the effects of sleep deprivation, we applied a system genetic approach using a range of experimental and statistical methods in a genetic reference population, the BXD recombinant inbred mice. In this project we have quantified and integrated genome, transcriptome, metabolome, and phenome information, under undisturbed and sleep deprived conditions. The intégration of the différent levels of organization revealed new genes and molecular networks, leading to novel hypotheses on sleep régulation and its interplay with metabolism.
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Le sommeil est un comportement vital que nous partageons avec toutes les espèces animales. Le timing du sommeil est déterminé avec précision par deux processus : le processus circadien et l'homéostasie du sommeil. Le processus circadien résulte d'une oscillation auto-entretenue générée par les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus. Pour assurer le bon alignement des rythmes circadiens endogènes aux variations environnementales, l'information lumineuse perçue par la rétine va être transférée au NSC et la phase de l'horloge interne va être synchronisée. De son côté, le processus homéostatique permet l'accumulation du besoin sommeil lors de l'éveil ainsi que sa dissipation pendant le sommeil. Par conséquent, la probabilité de s'endormir augmente avec le temps passé éveillé. Bien que ces deux processus se développent indépendamment, leur interaction va déterminer le timing, la durée et la qualité du sommeil. Des perturbations mineures dans l'un de ces processus, ou dans leur alignement, conduisent à des conditions pathologiques. Étonnamment, la base moléculaire qui sous-tend la régulation du sommeil a attiré peu d'attention, si bien que la fonction du sommeil nous est toujours insaisissable.
Dans le syndrome de Smith-Magenis (SMS), une perturbation dans la perception de l'environnement lumineux résulte en une anomalie du rythme circadien du sommeil. Ce syndrome représente donc un bon modèle pour l'étude de la régulation circadienne du sommeil par la lumière. Avec l'utilisation d'une approche génétique dite inverse, nous avons étudié un modèle de souris pour le SMS, portant une mutation dans le gène principal de la maladie, Rail. Alors que nous n'avons pas relevé de perturbation circadienne majeure chez les souris mutées, nous observons que la lumière supprime complètement leur activité locomotrice sans en affecter l'éveil. Cette hypersensibilité à la lumière a été, paradoxalement, associée à une réduction de la réponse rétinienne et du NSC à des puises lumineux. Cependant, nous émettons l'hypothèse que, chez la souris et l'humain, les mêmes voies neuronales sont concernées et la différence comportementale est régie par des voies neuronales situées au-delà du NSC.
La perte de sommeil a été associée à un risque accru de cancer et de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l'obésité. En perturbant l'homéostasie du sommeil, nous pensons pouvoir découvrir les bases moléculaires qui le façonnent. Le sommeil est un processus complexe; chacun de ces aspects résultant d'interactions gène-gène et gène-environnement complexes. Pour identifier les gènes et réseaux moléculaires associés à la privation de sommeil, nous avons utilisé une approche dite «génétique des systèmes». Cette approche utilise une gamme de méthodes expérimentales et statistiques (analyse de Q.TL), dans une population de référence génétique, ici les souris consanguines recombinantes BXD. Dans ce projet, nous avons quantifié et intégré des phénotypes à différents niveaux d'organisation tels que le transcriptome, le métabolome et le comportement, avec ou sans privation de sommeil. L'intégration de toutes nos données a révélé de nombreux nouveaux gènes et réseaux moléculaires conduisant à de nouvelles hypothèses dans la régulation du sommeil.