The mineralocorticoid hormone aldosterone has an essential rôle in the control of sodium balance, blood volume and blood pressure by acting in the aldosterone-sensitive distal nephron (ASDN) and stimulating a complex transcriptional, translational and cellular program. Therefore, finding new elements in the aldosterone-mineralocorticoid receptor pathway has a crucial and high clinical impact. In our study, for the first time, we demonstrated that the oncogene PIM3, a serine/threonine kinase belonging to the calcium/calmodulin-regulated kinase group, is stimulated by aldosterone in vitro (mCCDcn cells), ex vivo (mouse kidney slices) and in vivo (C57BL6 mice). Characterizing a germline Pim3 KO mouse model, we found that compared with WT littermates, the transgenic animais had decreased body weight and an over-activated Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS), with high plasma aldosterone and plasma renin activity levels on both standard or sodium-deficient diet. However, we were not able to put in evidence any obvious salt-losing phenotype in Pim3 KO mice as showed by normal blood pressure, plasma and urinary electrolytes. These observations may suggest that the potential effects of the total loss of the gene are fully compensated by the system. In conclusion, our data demonstrate that the PIM3 kinase is a novel aldosterone-induced protein but its rôle in the control of sait homeostasis and blood pressure has to be further investigated.
2. Résumé
L'aldostérone, une hormone minéralocorticoïde, joue un rôle essentiel dans la balance sodique, le volume sanguin et la pression sanguine en agissant sur la partie distale du néphron (ASDN). L'aldostérone stimule un complexe programme transcriptionnel, translationnel et cellulaire. Ainsi, trouver de nouveaux éléments impliqués dans la cascade de l'aldostérone et du récepteur minéralocorticoïde a un impact crucial au niveau clinique. Dans notre étude, pour la première fois, nous avons démontré que l'oncogène PIM3, une sérine/thréonine kinase appartenant au groupe des kinases régulées par le calcium et la calmoduline, est stimulée par l'aldostérone in vitro (cellule mCCDcn), ex vivo (coupes de rein de souris) et in vivo (souris C57BL6). En caractérisant un modèle de souris Pim3 KO total, comparé aux souris WT, nous avons trouvé que les animaux transgéniques ont un poids inférieur et un système Rénine- Angiotensine-Aldostérone (RAAS) suractivé. L'aldostérone plasmatique et l'activité de la rénine plasmatique montrent un niveau élevé, cela aussi bien sous un régime standard que sous un régime pauvre en sel. Cependant, nous n'avons pas réussi à mettre en évidence un phénotype de perte de sel dans les souris Pim3 KO qui présentent une pression sanguine et les électrolytes urinaire et plasmatique normaux. Ces observations pourraient suggérer que l'effet potentiel de la perte totale du gène est entièrement compensé par le système. En conclusion, nos données montrent que la kinase PIM3 est une nouvelle protéine induite par l'aldostérone et que son rôle dans le contrôle de l'homéostasie du sodium et de la pression sanguine doit encore être étudié.