Les encéphalites sont des maladies sévères du cerveau qui se manifestent par des symptômes neurologiques, tels que des troubles de mémoire, des crises d'épilepsie, des hallucinations, des changements de personnalité et des troubles de l'état de vigilance, jusqu'au coma. Jusqu'à il y a 10 ans, on pensait qu'elles étaient dues soit à des virus, comme le virus herpes simplex, soit à une cause inconnue. En 2007, le groupe du co-directeur de cette thèse doctorale, le Professeur Dalmau, a découvert que certaines encéphalites sont causées par une attaque du système immunitaire du patient, et en particulier des autoanticorps, contre le cerveau. Ces autoanticorps, qui sont dirigés contre des récepteurs des neurones (par exemple le récepteur NMDA), peuvent causer leur dysfonctionnement, qui est à la base des symptômes neurologiques, et ils sont donc considérés « pathogéniques » (c'est à dire comme étant la cause de ces maladies). Ces encéphalites, que l'on appelle encéphalites autoimmunes, peuvent affecter des patients de tous les âges, mais surtout des jeunes, et peuvent être associées à une tumeur. Si elles ne sont pas reconnues et traitées, elles peuvent être mortelles ou laisser des séquelles à vie. L'identification de ces maladies a révolutionné la prise en charge des patients avec encéphalite, parce qu'on a découvert que la majorité des patients récupèrent complètement leurs fonctions, et peuvent retrouver une vie normale, s'ils sont traités par des médicaments modulateurs du système immunitaire (immunothérapie). Comme ces encéphalites ont été découvertes récemment, nombre de leurs caractéristiques restent peu connues. Les études présentées dans cette thèse doctorale, basées sur mon évaluation clinique de patients référés à l'Hôpital de Lausanne (CHUV) et de Barcelone, et sur des expériences que j'ai effectuées au laboratoire de neuroimmunologie de Barcelone, m'ont permis de: 1) évaluer si des patients avec des crises épileptiques isolées, mais sans autres symptômes neurologiques tels que troubles de mémoire ou de la vigilance, pourraient en réalité avoir des formes partielles d'encéphalites autoimmunes; 2) mieux connaître le type et la fréquence des crises épileptiques chez ces patients et évaluer le risque qu'ils développent une épilepsie chronique après l'encéphalite; 3) caractériser l'éventail de symptômes et le type de tumeur associée chez des patients avec deux types d'encéphalite autoimmune actuellement peu connues, soit celles associées aux anticorps contre les récepteurs neuronaux respectivement GABAA et mGluR5. 4) découvrir que les anticorps contre le récepteur neuronal mGluR5, sont capables de causer une dysfonction des neurones et qu'ils sont donc pathogéniques (ce qui était déjà connu pour les anticorps contre le récepteur NMDA).
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Introduction: Au cours des 10 dernières années, une nouvelle catégorie d'encéphalite associée à des anticorps dirigés contre la membrane cellulaire neuronale (AcMCN) a été identifiée. Ces troubles, qui se manifestent par des symptômes psychiatriques, des déficits cognitifs, des crises d'épilepsie, une altération du niveau de conscience, une dérégulation autonome et des mouvements anormaux, peuvent affecter tous les âges et répondent à l'immunothérapie.
Hypothèse: 1) Les patients avec des syndromes épileptiques isolés pourraient présenter des formes partielles d'encéphalite autoimmune associée à AcMCN. L'identification d'AcMCN chez des patients avec ces syndromes aidera à adapter les stratégies thérapeutiques et à améliorer le pronostic. 2) Les encéphalites associées à AcMCN se manifestent souvent par des crises épileptiques; cependant, le risque de développer une épilepsie chronique est inconnu. Une meilleure caractérisation des manifestations épileptiques et évaluation du risque d'épilepsie chronique facilitera le diagnostic et aidera les cliniciens à conseiller les patients sur le risque de développer des séquelles neurologiques à long terme. 3) L'encéphalite à anticorps contre le récepteur GABAA (encéphalite anti-GABAAR) est une encéphalite autoimmune sévère qui se manifeste par des crises épileptiques fréquentes, et dont le spectre clinique complet est largement inconnu. La caractérisation des manifestations cliniques, radiologiques et immunologiques facilitera le diagnostic de cette maladie, et permettra un début rapide de l'immunothérapie et, donc, un meilleur pronostic. 4) L'encéphalite anti-mGluR5 a été rapportée chez un nombre réduit de patients et a été associée au lymphome de Hodgkin; le profil des symptômes associés à cette encéphalite et sa relation avec le lymphome ne sont pas bien connus. Une meilleure définition du syndrome clinique, et la détermination des sous- classes d'anticorps IgG, de l'épitope cible et des effets des anticorps sur les neurones aidera à identifier les patients atteints de ce trouble et permettra de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques de ces anticorps.
Objectifs: 1) Évaluer la contribution des AcMCN et d'autres causes inflammatoires à l'état de mal épileptique. 2] Étudier la sémiologie et fréquence des crises épileptiques et déterminer le risque d'épilepsie chronique chez les encéphalites associées aux AcMCN. 3) Définir le spectre clinique, de neuroimagerie, les caractéristiques immunologiques (incluant l'épitope cible des anticorps), la réponse à l'immunothérapie et le pronostic à long terme des patients atteints d'encéphalite auto-immune anti-GABAAR. 4) Caractériser le syndrome neurologique, la fréquence des tumeurs associés, la réponse à l'immunothérapie et le pronostic à long terme des patients atteints d'encéphalite anti-mGluR5; déterminer la sous-classe IgG des anticorps mGluR5, et étudier les effets de ces anticorps sur des cultures neuronales. Méthodes: L'information clinique des patients présentant les troubles indiqués a été obtenue par la doctorante (à partir des bases de données prospectives du CHUV à Lausanne et de l'Hôpital Clinique de Barcelone] ou par les neurologues traitants. Les anticorps, les épitopes et les sous-classes d'IgG ont été déterminés en utilisant techniques d'immunohistochimie sur cerveau de rat et méthodes cellulaires. Les effets des anticorps mGluR5 ont été examinés sur des neurones d'hippocampe de rat en utilisant la microscopie confocale, Résultats: 1) J'ai établi la fréquence des AcMCN dans une grande cohorte hospitalière de patients atteints d'état de mal épileptique. Il est important de reconnaître des étiologies autoimmunes d'état de mal épileptique car ces patients bénéficient d'approches thérapeutiques spécifiques et ont un meilleur pronostic par rapport à ceux ayant des étiologies infectieuses; 2] La sémiologie et la fréquence des crises dans l'encéphalite associée aux AcMCN dépendent de la cible spécifique des anticorps. Dans l'ensemble, le risque à long terme de développer une épilepsie chronique est faible (<15%); 3) L'encéphalite anti-GABAAR se manifeste par des crises épileptiques fréquentes; elle est caractérisée par des lésions cortico-sous-corticales multifocales à la RM qui se résolvent en même temps que la guérison clinique; les enfants et les adultes présentent des manifestations cliniques différentes, bien qu'ils aient tous deux une bonne réponse à l'immunothérapie; les anticorps contre la sous- unité y 2 du GABAAR ne s'associent pas à des caractéristiques cliniques spécifiques ni à un bon/mauvais pronostic; 4) L'encéphalite anti-mGluR5 n'atteint pas seulement le système limbique mais aussi d'autres aires cérébrales (par exemple les ganglions de la base) et chez la moitié des patients elle n'est pas associée au lymphome de Hodgkin. Les patients répondent à l'immunothérapie avec une récupération le plus souvent complète; les anticorps mGluR5 provoquent une diminution spécifique et réversible des mGluR5, suggérant qu'ils sont pathogéniques.
Conclusions: Les études exposées dans cette thèse doctorale m'ont permis de 1) démontrer la contribution des AcMCN dans l'état de mal épileptique, 2) établir le risque à long terme de séquelles chroniques (épilepsie] chez des patients atteints d'encéphalites autoimmunes associées à AcMCN ; 3) fournir les caractéristiques cliniques, radiologiques et immunologiques de l'encéphalite auto-immune anti-GABAAR et anti-mGluR5 et 3) établir la pathogénicité des AcMCN contre des récepteurs métabotropiques (mGluR5).
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Introduction: In the last 10 years, a new category of encephalitis associated with antibodies against the neuronal cell-surface (NSAbs) has been identified, These disorders manifest with psychosis, cognitive déficits, epileptic seizures, impaired level of consciousness, autonomie dysregulation, and abnormal movements, they can affect ail âges and they respond to immunotherapy.
Hypotliesis: 1) Patients with isolated epileptic syndromes may harbor NSAbs; improving the récognition of these disorders will help to use better treatment stratégies and predict outeome. 2) Seizures are frequent manifestations of NSAbs-mediated encephalitis; however, the long-term risk of chronic epilepsy is unknown. Better knowledge of acute seizure manifestations and of the risk for chronic epilepsy will facilitate the diagnosis and help clinicians to counsel patients about the risk of developing long-term neurological sequelae. 3] Anti-GABAAR encephalitis is a severe autoimmune encephalitis with frequent seizures but the full clinical spectrum of symptoms is largely unknown. Characterization of the clinical, radiological and immunological features will facilitate the diagnosis of this disease, leading to prompt immunotherapy and improved outeome. 4) Anti-mGluR5 encephalitis has been reported in a few patients and postulated to be associated with Hodgkin lymphoma, however the profile of symptoms and relation with this tumor are largely unknown. Defining the syndrome, antibody IgG subclass, epitope target and effects of the antibodies on cultured neurons will help to identify patients with this disorder and will provide insights into the pathogenic mechanisms of these antibodies.
Objectives: 1) Evaluate the contribution of NSAbs and other inflammatory causes to status epilepticus in a population-based study. 2) Investigate acute seizure manifestations and long- term risk of chronic epilepsy in encephalitis associated with NSAbs, 3) Define the clinical spectrum, MRI, immunological features (target subunits), response to immunotherapy, and long-term outeome of patients with anti-GABAAR autoimmune encephalitis. 4) Characterize the neurologie syndrome, frequency of tumor association, response to immunotherapy and long-term prognosis of patients with anti-mGluR5 encephalitis; determine the IgG subclass of mGluR5 antibodies, and study the effects of these antibodies on neuronal cul tures.
Methods: Clinical information on patients with the indicated disorders was obtained directly by the PhD candidate (from prospective databases of the University Hospital of Lausanne and Barcelona) or from referring physicians. Antibodies, epitope targets, and IgG subclasses were determined using rat brain immunohistochemistry and cell-based assays. The effects of mGluR5 antibodies were examined on rat hippocampal neurons using confocal microscopy. Résulte: 1) 1 established the frequency of NSAbs in a large hospital-based cohort of patients with status epilepticus. The importance of recognizing autoimmune etiologies was demonstrated showing that these patients benefit from specific therapeutic approaches and have better prognosis compared to those with infectious etiologies; 2) Seizure semiology and frequency in NSAbs-associated encephalitis depends on the antibody target, Overall, long- term risk of developing chronic epilepsy is low (<15%); 3) Anti-GABArtR encephalitis manifests with prominent seizures and status epilepticus and is characterized by multifocal cortico-subcortical MRI lésions that resolve along with clinical recovery; children and adults may have différent clinical manifestations, although they both show a good response to immunotherapy; antibodies against the y2 subunit of GABAAR do not associate with specific clinical features or outcome; 4] Anti-mGluR5 encephalitis is not limited to limbic involvement and occurs without Hodgkin lymphoma in half of the patients. Patients respond to immunotherapy with complété or substantial recovery; mGluR5 antibodies cause a specific and réversible decrease of mGluR5 clusters, suggesting that they are pathogenic. Conclusions: Results from these studies allowed me to 1) demonstrate the contribution of NSAbs in seizure disorders and status epilepticus, 2) provide the clinical and immunological features of NSAbs-associated autoimmune encephalitis, in particular anti-GABAAR and anti- mGluR5 encephalitis, and characterize their response to immunotherapy, long-term outcome and risk of chronic sequelae [epilepsy), and 3) establish the pathogenicity of NSAbs against metabotropic receptors (mGluR5).