During its progression, a tumor acquires genetic and epigenetic alterations that sustain its growth and invasiveness. Recently, somatic mutations affecting cancer genomes have been thoroughly characterized. In addition, the relevance of alterations in the tumor epigenetic landscape, chromatin structure, and transcriptional regulation has increasingly been recognized. In this thesis, I investigated structural and epigenetic features of B-cell lymphoma, and non-genetic characteristics driving histologic heterogeneity in lung adenocarcinoma.
In the first chapter of the thesis, I describe the three-dimensional organization of the genome and how its interplay with widespread histone modifications promotes B-cell lymphoma development. As part of a collaborative effort, we initially evaluated a set of computational approaches to detect genomic regions of increased physical interactions known as topological domains. Then, we analyzed the genome architecture in B-cell lymphoma cell lines with mutation in the EZH2 gene, which leads to increased levels of the repressive histone mark H3K27me3 genome-wide. We found that the transcription of entire topological domains was repressed as a result of the EZH2 mutation, which also led to a rewiring of specific physical interactions among gene promoters. These domains included known tumor suppressor genes, whose silencing had a synergistic effect in fostering tumor growth in vivo. Pharmacological inhibition of EZH2 reactivated transcription in topological domains, restoring the expression of tumor suppressors.
In the second chapter of the thesis, I investigated the molecular features underlying histologic heterogeneity in lung adenocarcinoma. In this tumor type, disease progression and prognosis are associated with the appearance of morphologically diverse tumor regions, named histologic patterns. In collaboration with the Pathology department of the Lausanne University Hospital, we generated multi-omics and spatially resolved molecular profiles of multiple histologic patterns of primary lung adenocarcinomas. We found that epigenetic and transcriptional alterations drove the transition from indolent to aggressive patterns. With this result, we developed a prognostic signature that predicted survival in multiple human cohorts. Finally, we proved that diverse tumor microenvironments were associated with histologic patterns, and the most aggressive one showed features of immune exclusion.
In conclusion, with this thesis I report novel non-genetic mechanisms of B-cell lymphoma and lung adenocarcinoma progression, which might inform future therapeutic approaches.
Résumé
Pendant son développement, une tumeur acquiert des altérations génétiques et épigénétiques qui soutiennent sa croissance et son invasivité. Récemment, les mutations somatiques affectant le génome des cancers ont été dûment caractérisés. En outre, l’importance des altérations dans l’épigénétique, la structure de la chromatine et la régulation transcriptionelle du cancer est de plus en plus reconnue. Dans cette thèse, j’ai étudié les propriétés structurales et épigénétiques du lymphome à cellules B, et les caractéristiques non génétique qui cause l’hétérogénéité histologique de l’adénocarcinome pulmonaire.
Dans le premier chapitre de ma thèse, je décris l'organisation tridimensionnelle du génome et comment son interaction avec les modifications d'histones favorise le développement du lymphome à cellules
B. Dans le cadre d'un effort de collaboration, nous avons initialement évalué un ensemble d'approches informatiques pour détecter les régions génomiques d'interactions physiques accrues, appelées domaines topologiques. Ensuite, nous avons analysé l'architecture du génome dans les lignées cellulaires de lymphomes à cellules B porteurs d’une mutation dans le gène EZH2, cette dernière conduisant à une augmentation des niveaux de la modification d’histone répressive H3K27me3. Nous avons constaté que la transcription de domaines topologiques entiers était réprimée à cause de la mutation de EZH2, qui a également conduit à une reconfiguration des interactions physiques entre les promoteurs de gènes. Ces domaines comprenaient des gènes suppresseurs de tumeurs connus dont l’inactivation avait un effet synergique en favorisant la croissance tumorale in vivo. L’inhibition pharmacologique d’EZH2 a réactivé la transcription dans les domaines topologiques, restaurant l'expression des suppresseurs de tumeurs.
Dans le deuxième chapitre de ma thèse, j'ai étudié les caractéristiques moléculaires sous-jacentes à l'hétérogénéité histologique de l'adénocarcinome pulmonaire. Dans ce type de tumeur, la progression de la maladie et le pronostic sont associés à l'apparition de régions tumorales morphologiquement diverses, appelées ‘patterns’. En collaboration avec le service de pathologie du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, nous avons généré des profils moléculaires multi-omiques et spatialement résolus de multiples patterns d'adénocarcinomes pulmonaires primaires. Nous avons constaté que les altérations épigénétiques et transcriptionnelles conduisaient à la transition de patterns indolents à agressifs. Avec ce résultat, nous avons développé une signature pronostique qui prédisait la survie dans plusieurs cohortes humaines. Enfin, nous avons prouvé que différents micro-environnements tumoraux étaient associés aux patterns, et le plus agressif présentait des caractéristiques d'exclusion immunitaire.
En conclusion, avec cette thèse, je rapporte de nouveaux mécanismes non génétiques de la progression du lymphome à cellules B et de l'adénocarcinome pulmonaire qui pourraient éclairer les futures approches thérapeutiques.