Abstract
Inflammation plays a crucial role in host defence against pathogens. In response to infection innate immune cells, such as macrophages, express a large variety of pattern recognition receptors (PRRs) that recognize different pathogen- and danger associated molecular patterns (PAMPs and DAMPs) to induce pro-inflammatory gene expression. The induced pathways are not only influenced by the pathogen but also by host factors including sex. Sex dimorphisms have been described in the immune response, the susceptibility to disease and the response to treatment. Many genes involved in the immune response are located on the X-chromosome, which may explain in part why many reports describe enhanced immune responses in females than males. In addition to genetic mediators, sex hormones can also affect pro-inflammatory gene and PRR expression. In addition, sex hormones can affect innate immune cell differentiation, function, and survival. Several studies propose that the main female hormone, estradiol, mediates anti-inflammatory responses and promotes healing by inducing anti-inflammatory macrophage polarization. As these processes highly depend on mitochondria, sex differences observed in mitochondrial bioenergetics play a key role in the development of immune responses. Mitochondria regulate steroid hormone synthesis, and in turn sex hormones regulate mitochondrial function for maintaining cellular homeostasis and controlling inflammation and innate immune responses. This crosstalk can explain sex differences observed in infectious disease but also in other inflammatory and metabolic pathologies. In this study, we investigated the role of a mitochondria-associated innate receptor, Nod-like receptor X1 (NLRX1), in a model of cutaneous leishmaniasis (CL). CL is a neglected tropical disease caused by a protozoan parasite Leishmania. In humans, in 5-10% of cases, the disease progresses to a more severe form called mucocutaneous leishmaniasis characterized by the development of secondary lesions and hyperinflammation. The presence of a viral endosymbiont, a double stranded RNA virus within Leishmania, is a risk factor for such complications. The presence of the virus leads to the exacerbation of the disease via increased production of type I interferons. Here, we showed that in a murine model of CL NLRX1 attenuated inflammation in female but not in male mice. The analyses revealed both sex- and NLRX1-mediated differences in inflammatory and metabolic profiles of macrophages with increased type I interferon production and changes in metabolism in Nlrx1-deficient female macrophages in comparison to wild-type cells, while no differences were observed between males. Gene expression analysis of female and male macrophages revealed an altered sex hormone signalling and a “masculinization” of Nlrx1-deficient female cells. Thus, our findings suggest that NLRX1 prevents uncontrolled inflammation specifically in females and therefore may contribute to the sex differences observed in infectious and inflammatory diseases and may provide new insights for sex-specific drug development.
Résumé
L'inflammation joue un rôle crucial dans la défense contre les agents pathogènes. Lors d’une infection, les cellules de l'immunité innée, telles que les macrophages, expriment une grande variété de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR) pour induire des voies inflammatoires. Ces voies sont influencées par l'agent pathogène mais aussi par l'hôte, notamment par le sexe. De nombreux gènes impliqués dans la réponse immunitaire sont situés sur le chromosome X, ce qui peut expliquer en partie pourquoi les réponses immunitaires sont généralement plus fortes chez les femmes. Les hormones sexuelles peuvent également affecter l'expression des gènes pro-inflammatoires et des PRR. Ces hormones peuvent affecter la différenciation, la fonction et la survie des cellules immunitaires innées. Plusieurs études proposent que l’hormone féminine, l'œstradiol, agit comme médiateur anti-inflammatoire et favorise la guérison en induisant une polarisation anti- inflammatoire des macrophages. Comme ces processus dépendent fortement des mitochondries, les différences sexuelles observées dans la bioénergétique mitochondriale jouent un rôle clé dans le développement des réponses immunitaires. Les mitochondries régulent la synthèse des hormones sexuelles et, à leur tour, ces hormones régulent la fonction mitochondriale pour maintenir l'homéostasie cellulaire et contrôler l'inflammation. Cette diaphonie peut expliquer les différences entre les sexes observées dans certaines maladies. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle d'un récepteur inné associé à la mitochondrie, le récepteur X1 de type Nod (NLRX1), dans un modèle de leishmaniose cutanée (LC). La LC est une maladie tropicale négligée causée par un parasite protozoaire, Leishmania. Chez l'homme, dans 5 à 10 % des cas, la maladie évolue vers une forme plus sévère appelée leishmaniose mucocutanée caractérisée par le développement de lésions secondaires et d'une hyperinflammation. La présence d'un endosymbiont viral, un virus à ARN double brin au sein de Leishmania, est un facteur de risque pour de telles complications. La présence du virus conduit à l'exacerbation de la maladie via une production accrue d'interférons de type 1. Nous avons montré dans un modèle murin de LC, que NLRX1 atténuait l'inflammation seulement chez les femelles. Les analyses ont révélé des différences médiées par le sexe et par NLRX1, avec une production d'interférons de type I et un métabolisme augmenté dans les macrophages femelles déficientes en Nlrx1 par rapport aux cellules de type sauvage, alors qu'aucune différence n'a été observée entre les mâles. L'analyse génétique des macrophages a révélé une altération de la signalisation des hormones sexuelles et une " masculinisation " des cellules femelles déficientes en Nlrx1. Ainsi, nos résultats suggèrent que NLRX1 prévient l'inflammation incontrôlée chez les femelles et pourrait donc contribuer aux différences observées entre les sexes dans les maladies infectieuses et inflammatoires et aider au développent de médicaments spécifiques au sexe.