Long-term recordings have revealed that vigilance state transitions are not stochastic processes, but rather involve deterministic substrates, allowing the brain to maintain stable sleep-wake patterns and regulate the number and duration of episodes in a given state across day and night. The hypocretin system plays a critical role in the regulation of the sleep-wake cycle in the current theoretical models, e.g., the flip-flop switch model. However, sleep-wake cycling still operates in patients with narcolepsy and in animal models of narcolepsy with hypocretin deficiency. How the transitions emerge in the absence of hypocretin and how these are related to clinical conditions (narcolepsy with cataplexy) is unclear. To untangle this controversy, we investigated the circuit mechanisms of spontaneous transitions in vigilance states in wild-type mice and a mouse model of cataplexy with loss of the two hypocretin neuropeptides (HcrtKO mice). Several important observations were made in relation to the activity of wake-promoting and sleep-generating nuclei, which are important in determining sleep architecture and the physiological interplay between vigilance states.
State dynamics and coordination of multiple brain sites during transitions were also analyzed in depth and a novel and unexpected scenario was drawn from the results of the experiments. Importantly, electrophysiological components of the sleep EEG were strongly affected by our manipulations, as was the intrinsic firing activity of several components of the brain sleep networks. This work highlights novel findings that will broaden the comprehension of the neural circuitries implicated in sleep generation and arousal maintenance and would be of importance to further expand the knowledge on the regulatory mechanisms of hypocretin that has been accumulated since the discovery of this incredible neuropeptide 25 years ago.
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Des enregistrements à long terme ont révélé que les transitions entre les phases du sommeil ne sont pas des évènements stochastiques, mais impliquent plutôt des substrats déterministes permettant au cerveau de maintenir des schémas veille-sommeil stables et de réguler le nombre et la durée des épisodes dans une phase donnée, de jour comme de nuit. Le système hypocrétinergique joue un rôle essentiel dans la régulation du cycle veille-sommeil dans les modèles théoriques actuels, par exemple dans le modèle de l’interrupteur à bascule (flip-flop switch). Cependant, le cycle veille-sommeil fonctionne toujours chez les patients atteints de narcolepsie et dans les modèles animaux de narcolepsie présentant un déficit en hypocrétine. La façon dont ces transitions émergent en l’absence d’hypocrétine et comment elles sont liées aux affections cliniques (narcolepsie avec cataplexie) n’est pas claire. Afin de clarifier ces questions, nous avons étudié les mécanismes des circuits de transitions spontanées entre les états de vigilance chez des souris de type sauvage et dans un modèle murin de cataplexie avec perte des deux neuropeptides hypocrétines (souris HcrtKO). Nous avons ainsi pu faire plusieurs observations importantes concernant l’activité des noyaux impliqués dans la détermination de l’architecture du sommeil et l’interaction physiologique entre les états de vigilance.
Nous avons également étudié en profondeur la coordination de plusieurs noyaux cérébraux au cours des transitions et un scénario nouveau et inattendu a émergé de nos résultats. Il est important de noter que les caractéristiques de l’electroencephalogramme du sommeil ont été fortement affectés par nos manipulations, tout comme l’activité intrinsèque de plusieurs composants du réseau cérébral du sommeil. Ce travail souligne de nouvelles découvertes en mesure d’élargir la compréhension des circuits neuronaux impliqués dans la génération du sommeil et le maintien de l’éveil et sont importants pour élargir davantage les connaissances sur les mécanismes de régulation de l’hypocrétine et qui ont été accumulées depuis la découverte de cet incroyable neuropeptide il y a 25 ans.