Congénital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) is a rare endocrine disorder in which patients fail to go through puberty and are infertile as a result of gonadotropin- releasing hormone (GnRH) deficiency. Although mutations in >30 genes have been shown to cause CHH, only 35% of patients have a mutation in these known genes. Oligogenicity, reduced penetrance, and variable expressivity complicates the genetic picture of the disorder as well. The overall goal of this thesis is to improve the genetic diagnosis of CHH for patients and their families.
Project 1 focused on elucidating the genetic architecture and mutational spectrum in CHH, with a specific focus on differentiating CHH from constitutional delay of growth and puberty (CDGP)—a condition of transient GnRH deficiency that clinically overlaps with CHH. Both CHH and CDGP patients present in adolescence with a failure to initiate puberty, and differentiating these two disorders is challenging for clinicians. Distinct differences were found between CHH and CDGP patients—specifically that CHH patients have a higher burden of mutations in the known CHH genes, as well as a higher degree of oligogenicity (mutations in more than one gene). This work provides a foundation to further explore genetic tools to differentiate between these two conditions. Additional collaborative works describing the pre-pubertal diagnosis of CHH in a patient and refining the diagnosis of CHH patients with mutations in CHD7 are presented.
In Project 2, 60 CHH trios (affected proband and unaffected parents) were used to evaluate the frequency of de novo mutations in the known CHH genes. A total of 10 probands had de novo mutations, most commonly in FGFR1 and CHD7. Additionally, 3 CHH patients were found to harbor post-zygotic mutations resulting in mosaicism. This was confirmed by demonstrating variable levels of the mutations across different tissue types. The results of this project provide valuable information for improving the accuracy and content of genetic testing and subsequent counseling of patients.
In Project 3, a variety of methods were used to discover new genes related to CHH. Through our own work and European collaborations, we participated in the discovery of mutations in KLB, DCC, NTN1,AMH and PTCH1 underlying CHH. In these studies, genes were initially identified using biological methods, candidates from animal models, and genes involved in overlapping syndromes which were subsequently confirmed in CHH patients.
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L'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (CHH) est un trouble endocrinien rare pour lequel les patients ne développent pas de puberté et sont infertiles. Ce trouble est provoqué par une déficience en hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH). Bien qu'il ait été démontré que des mutations dans plus de 30 gènes causent le CHH, seul 35% des patients ont une mutation dans un de ces gènes. Le phénomène d'oligogénicité, la pénétrance réduite et l'expressivité variable compliquent la compréhension génétique de la maladie. L’objectif global de cette thèse est d'améliorer le diagnostic génétique des patients CHH et de leur famille.
Le projet 1 s'est concentré sur la résolution de l'architecture génétique et du spectre mutationnel dans le CHH, avec un accent particulier sur la différenciation entre le CHH et le retard constitutionnel de croissance et de la puberté (CDGP) - une condition de déficit transitoire en GnRH qui cliniquement chevauche le CHH. Les patients CHH et CDGP présentent à l'adolescence une incapacité à amorcer la puberté, et différencier ces deux troubles est difficile pour les cliniciens. Des différences distinctes ont été constatées entre les patients CHH et CDGP - en particulier, les patients CHH ont un fardeau plus élevé de mutations dans les gènes CHH connus, ainsi qu'un degré plus élevé d'oligogénicité (mutations dans plus d'un gène).
Ce travail fournit une base pour explorer davantage les outils génétiques afin de différencier ces deux conditions. Des travaux collaboratifs supplémentaires sont présentés ; un diagnostic prépubère CHH chez un patient ainsi qu'un diagnostic affiné chez des patients CHH présentant des mutations dans le gène CHD7.
Dans le projet 2, 60 trios CHH (proband affectés et parents non affectés) ont été utilisés pour évaluer la fréquence des mutations de novo dans les gènes CHH connus. Au total, 10 probands présentaient des mutations de novo, le plus souvent dans les gènes FGFR1 et CHD7. En outre, 3 patients CHH ont été trouvés pour héberger des mutations post-zygotiques résultant en un mosaïcisme qui a été confirmé en démontrant des niveaux variables des mutations à travers différents types de tissus. Les résultats de ce projet fournissent des informations précieuses qui permettent d'améliorer la précision et la teneur des tests génétiques ainsi que la qualité des conseils ultérieurs aux patients.
Dans le projet 3, diverses méthodes ont été utilisées pour découvrir de nouveaux gènes liés à CHH. Grâce à notre propre travail et à nos collaborations européennes, nous avons participé à la découverte de mutations dans les gènes KLB, DCC, NTN1, AMH et PTCH1 qui causent un CHH. Dans ces études, les gènes ont été initialement identifiés à l'aide de méthodes biologiques, de candidats issus de modèles animaux et de gènes impliqués dans des syndromes se chevauchant, qui ont ensuite été confirmés chez des patients CHH.