Genetics aims is to study heredity: how traits are passed from one generation to the next and how genetic variations can lead to changes in phenotypes. Some phenotypes, called complex or quantitative traits, are under the control of both genetic and environmental factors. Examples of complex traits include quantitative phenotypes, such as height or cholesterol levels, as well as certain diseases, like diabetes or cardiovascular diseases. Genome-wide association studies (GWASs) are used to statistically test for the association between each genetic variant and a given phenotype. These studies confirmed that most complex traits are influenced by a large number of genetic variants, often exhibiting small effect sizes that can only be detected using large numbers of individuals. They also permitted the estimation of narrow-sense heritability, which is the proportion of phenotypic variation that can be attributed to these genetic variations. The results of such GWASs (association results for every genetic variant) are often made publicly available and they can be used to perform follow-up analyses, for example Mendelian randomization. Mendelian randomization aims at investigating causal relationships between complex traits and estimating the causal effect of one exposure on an outcome. This method mimicks randomized controlled trials and takes advantage of the fact that genetic variations are randomly distributed across the population. By using association results for genetic variants strongly associated with a given risk factor and measuring the effect of these variants on another trait or disease, Mendelian randomization can infer the existence and the strength of the causal relationship between them. Analyses helping to understand the genetics underlying complex traits and the relationships between them are key to precision medicine. Precision medicine is an approach that takes into account the genome sequence and the environmental exposures of each patient, to provide personalized prevention and treatment to each individual.
During my thesis, I have been involved in several projects aiming at developing statistical methods that rely on Mendelian randomization. In the first part, I worked on a Bayesian GWAS approach (bGWAS). The goal of this approach is to increase statistical power to discover variants associated with a trait by leveraging data from correlated risk factors. The idea is to combine (1) the causal effects of the risk factors on the trait of interest (estimated using Mendelian randomization) with (2) the association results of genetic variants with these risk factors, in order to estimate the prior effect of each variant on the trait of interest. This approach has been used to study the genetics underlying lifespan, taking into account various potential risk factors, such as body mass index, cholesterol levels, and several diseases for example. In the second part, I worked on developing Mendelian randomization extensions (MRlap and LHC-MR) that aim at tackling some of the most common sources of bias. These extensions allow for more robust causal effect estimates, when some of the Mendelian randomization assumptions are violated, as well as for an extension of the scope of application of Mendelian randomization.
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La génétique est l’étude de la transmission de traits héréditaires au sein d’une population. Un défi majeur de la génétique moderne est cependant d’expliquer le mécanisme exact par lequel les variations génétiques peuvent, ou non, se traduire par des variations phénotypiques. Ce défi est d’autant plus important dans le cas des traits dits
«complexes», qui sont affectés à la fois par des facteurs génétiques et par des facteurs environnementaux. C’est le cas par exemple de la taille adulte, du taux de cholestérol ou encore de certaines maladies, comme le diabète. Les études d’association pangénomique, en anglais genome-wide association studies (GWASs), permettent de tester si des variants génétiques sont statistiquement associés à un phénotype donné. Ces études ont confirmé que la plupart des traits complexes sont influencés par un très large nombre de variants génétiques, dont chacun a souvent un faible effet qui n’aurait pas été détecté sans l’accès à de larges jeux de données. Elles ont également permis d’estimer la part de la variation phénotypique expliquée par l’ensemble des variants (héritabilité au sens étroit). Les résultats de ces GWASs sont souvent publiés sous forme de statistiques synthétiques (pour chaque variant génétique) qui peuvent être utilisées pour réaliser des analyses additionnelles, notamment des analyses de randomisation mendélienne. Celles-ci permettent d’étudier les relations de cause à effet entre différents traits complexes et d’estimer l’effet de causalité d’un trait sur un autre. Les variations génétiques étant théoriquement réparties de façon aléatoire dans une population, la randomisation mendélienne est une alternative aux essais cliniques randomisés. En utilisant les résultats d’association de variants génétiques associés spécifiquement avec un facteur de risque et en mesurant leurs effets sur un autre trait, la randomisation mendélienne permet d’établir une relation de cause à effet entre deux traits. Ces études, permettant la compréhension des causes génétiques à l’origine des traits complexes ainsi que des relations de cause à effet pouvant exister entre ceux-ci, ouvrent la voie au développement de la médecine de précision, une approche prenant en compte toutes les informations concernant un individu (génétiques et environnementales) pour proposer à chacun un diagnostic et un traitement personnalisés.
Durant mon doctorat, j’ai été impliquée dans différents projets visant à développer des approches techniques basées sur la randomisation mendélienne. Dans un premier temps, j’ai travaillé sur une méthode appelée GWAS bayésien (bGWAS). Cette méthode utilise des informations provenant de potentiel facteurs de risques identifiés a priori de façon à augmenter la puissance statistique de l’identification de variants génétiques associés à un trait d’intérêt. L’idée est de combiner (1) les effets de causalité des risques facteurs sur le trait d’intérêt (estimés en utilisant la randomisation mendélienne) et (2) les résultats d’association des variants génétiques avec ces facteurs de risque, pour estimer leur effet a priori sur le trait d’intérêt. Cette méthode a notamment été utilisée pour étudier les causes génétiques influençant l’espérance de vie, en prenant en compte plusieurs facteurs de risques tel que certaines maladies ou encore l’indice de masse corporel. Dans un second temps, j’ai travaillé sur des projets visant à proposer des extensions aux méthodes classiques de randomisation mendélienne (MRlap et LHC-MR) pour les rendre plus robustes à certaines sources de biais communément observées, avec pour but d’élargir les possibilités d’application de ces méthodes.