Etude du rôle de WDR47 dans le système nerveux central

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Serval ID
serval:BIB_E40DE8B4A235
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Title
Etude du rôle de WDR47 dans le système nerveux central
Author(s)
KANNAN Meghna
Director(s)
Yalcin Binnaz
Codirector(s)
Reymond Alexandre
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Address
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne
SUISSE

Publication state
Accepted
Issued date
2017
Language
french
Abstract
WD40-repeat (WDR) proteins are one of largest eukaryotic family, however little is known about their rôle in neurodevelopment. We investigated 26 WDR genes, and found 7 (Atglôlï, Corolc, Dmxl2, Hercl, Kif21b, Wdr47, Wdr89) with a major impact in brain structure when inactivated in mice. We chose WDR47 for further investigation, as it is a completely unknown protein that shares striking domain similarity with LIS1. Using three independent model systems (mice, siRNA and yeast), we found an essential rôle of Wdr47 in survival, and key neuronal processes involving microtubule dynamics such as prolifération, autophagy and growth cone stabilization. Next we identified Reelin and superior cervical ganglion 10 (SCG10) as top interacting proteins of WDR47. Interestingly, a 200-kb duplication encompassing WDR47 was linked to poor coordination in one patient, recapitulating mouse behavioural anomalies. Together our data help unravel for the first time a key rôle of Wdr47 in brain.
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Nos travaux sur 26 gènes de la famille des WDR a permis d'en identifier sept (Atglôll, Corole, Dmxl2, Hercl, Kif21b, Wdr47, Wdr89) associés à des anomalies cérébrales majeures. Cette grande famille de protéines reste pourtant peu explorée quant à ses rôles dans le développement du système nerveux central. Nous avons choisi d'étudier WDR47, dont la fonction est totalement inconnue en dépit d'une très grande similarité structurale avec LIS1, protéine à l'origine de la lissencéphalie. En combinant trois modèles expérimentaux (souris, siRNA et levure), nous avons démontré que Wdr47 est essentiel pour la survie de l'organisme et est impliqué dans la coordination motrice et le maintien de l'homéostasie énergétique avec une origine probablement centrale. Au niveau cellulaire, Wdr47 assure un rôle clé dans la dynamique des microtubules et la stabilisation du cône de croissance au travers d'interaction protéiques avec Reelin et SCG10. En outre, Wdr47 est aussi impliqué dans la prolifération neuronale et la macro- autophagie. Ces résultats ont permis d'établir un lien de causalité entre une duplication de 200 kb contenant Wdr47 et des troubles de coordination motrice et une obésité hyperphagique chez un jeune patient.
Les protéines de notre organisme qui contiennent des répétitions des acides aminés tryptophanes et acide aspartique (on parle de protéines WDR) sont l'une des plus grandes familles de protéines. Pourtant peu de choses sont connues sur leur rôle dans la formation de notre cerveau. Pour répondre à cette question, nous avons étudiés 26 gènes appartenant à cette famille WDR, en les éliminant du génome de la souris par des méthodes de modifications génétiques. Ainsi, nous avons trouvé onze de ces gènes WDR qui causent des anomalies importantes du cerveau, par exemple un cerveau de taille beaucoup plus petit que la normale. Ces sept gènes sont nommés Atglôll, Corolc, Dmxl2, Hercl, Kif21b, Wdr47 et Wdr89. Pour comprendre comment l'élimination de ces gènes produit de telles anomalies du cerveau, nous avons choisi d'étudier l'un d'eux ( Wdr47) en détails dans les cellules de notre cerveau (les neurones) ainsi que dans l'organisme en entier. Nous avons fait plusieurs découvertes. La première découverte est que Wdr47 est nécessaire pour la survie de l'organisme c'est à dire qu'en son absence le corps ne peut pas se former. La deuxième découverte porte sur le rôle de Wdr47 dans le neurone, en effet, nous avons réussi à identifier la protéine avec laquelle WDR47 interagit (il s'agit de SCG10) permettant au neurone de naviguer vers sa destination finale dans le cerveau. En effet, chaque neurone, une fois créé dans une zone particulière du cerveau nommée zone ventriculaire, doit se déplacer vers une autre région du cerveau ou il restera le reste de sa survie. Nous avons ainsi identifié que ce transport se fait avec l'aide de deux molécules: WDR47 et SCG10. De manière très intéressante, nous avons pu identifier un patient (un jeune garçon de 7 ans) avec une copie supplémentaire de WDR47 dans son génome, donnant lieu à des problèmes de coordination motrice et obésité. Par ailleurs, la souris génétiquement modifiée pour elle-aussi présente une obésité et des troubles de coordination. L'ensemble de ces résultats nous a permis de découvrir pour la première fois un rôle essentiel des protéines WDR dans la formation du cerveau, notamment celui de Wdr47.

Create date
23/11/2017 12:37
Last modification date
20/08/2019 17:07
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