La première corrélation entre trisomie 21 et risque de survenue du syndrome a été un âge maternel avancé. Au cours des années 1980, on a remarqué que certains paramètres biologiques présentaient une dispersion différente chez les enfants trisomiques. De cette relation a été développé le triple test qui prend en compte l'âge maternel, l'oestriol, la -hCG et l'AFP sérique maternelle entre quinze et dix-neuf semaines. A la fin des années 1990, Spencer a démontré qu'il était possible de pratiquer ce dépistage dès la fin du premier trimestre en associant la clarté nucale, le dosage de la fraction libre de la -hCG, la PAPP-A et l'âge maternel. Ce test permet le dépistage de 85-90% des enfants atteints tout en n'impliquant un diagnostic invasif que chez 5-6% des mères. Toute patiente devrait être informée des possibilités de dépistage et de diagnostic afin de pouvoir choisir librement si elle désire ou non un dépistage ou un diagnostic de cette maladie.