Les troubles liés à la consommation d'alcool (TCA) sont l'une des principales causes de mortalité et de maladies
à l'échelle mondiale, bien que seul un sous-groupe d'individus développe une consommation compulsive. Les
traitements pharmacologiques actuels s'avèrent largement insuffisants, présentant des effets modestes et
ciblant principalement les stades avancés des troubles liés à la consommation d'alcool, tout en négligeant les
stratégies d'intervention précoce. Une alternative prometteuse consiste à identifier les individus vulnérables
grâce à des biomarqueurs précoces, offrant ainsi la possibilité de prévenir la progression vers une addiction
chronique. Des données récentes indiquent que l'axe intestin-cerveau et la neuroinflammation jouent un rôle
central dans la vulnérabilité à la consommation compulsive d'alcool, notamment après une exposition à un
stress chronique pendant l'adolescence. L'adolescence, phase de neuroplasticité accrue, constitue une période
critique durant laquelle la plasticité cérébrale et microbienne coïncident, offrant ainsi aux facteurs de stress
environnementaux la possibilité de perturber profondément les trajectoires du développement cérébral.
Nous avons émis l'hypothèse que les altérations du microbiote intestinal induites par le stress à l'adolescence
conduisent à un état inflammatoire faible mais persistant, altérant la maturation des régions cérébrales
impliquées dans le contrôle des impulsions et la régulation émotionnelle, augmentant ainsi la vulnérabilité aux
TCA. En utilisant deux modèles animaux établis dans notre laboratoire — le modèle de stress modéré et
imprévisible chronique pendant l'adolescence et un modèle préclinique adapté des critères du DSM-5 pour
identifier les rats vulnérables aux TCA — nous avons testé l'hypothèse selon laquelle le stress augmente la
vulnérabilité aux TCA par la modulation du microbiote intestinal et l'activation des voies neuroinflammatoires.
Nous avons démontré que les rats exposés au stress présentaient des comportements plus désinhibés, impulsifs,
inattentifs et proches de ceux de l’addiction, accompagnés de changements significatifs dans la composition
du microbiote intestinal. Ces endophénotypes des TCA sont liés à des réponses immunitaires périphériques et
centrales persistantes, en particulier dans le cortex cingulaire antérieur, une région cruciale pour le contrôle
des impulsions et la régulation émotionnelle. Au niveau périphérique, des niveaux élevés de RANTES (CCL5)
ont été identifiés comme un marqueur clé de la dysrégulation neuroimmune. Pour confirmer nos résultats et
fournir des preuves causales du rôle de l'inflammation de bas grade dans ces altérations comportementales
induites par le stress, nous avons testé deux stratégies thérapeutiques distinctes. Premièrement, en tant que
traitement curatif des troubles liés au stress et à l’alcool, nous avons utilisé la transplantation de microbiote
fécal. Deuxièmement, comme intervention préventive contre les troubles induits par le stress, nous avons
administré le SB3CT, un inhibiteur sélectif de la MMP-9.
En tant qu'intervention curative, la TMF a permis de restaurer l'équilibre microbien, atténuant à la fois les
réponses inflammatoires centrales et périphériques, et réduisant les comportements liés à l'addiction induits
par le stress. En tant que stratégie préventive, le SB3CT a montré son efficacité à réduire les comportements
désinhibés et impulsifs ainsi que les altérations neuroimmunes concomitantes. Ces résultats fournissent des
preuves causales convaincantes que la dysrégulation neuroimmune est un mécanisme central des altérations
comportementales induites par le stress.