Cancer encompasses a set of complex diseases characterized by uncontrolled cell proliferation and the ability to spread to nearby tissues. It exhibits profound heterogeneity, both among different patients, inter-tumor, and within the same patient, intra-tumor, driven by genetic, environmental, and tumor microenvironment interactions. The intricate relationship between tumor cells and the tumor microenvironment, including changes induced by and to the tumor microenvironment, plays a significant role in the evolution of cancer, illustrating the disease's complexity through both intrinsic and extrinsic factors that influence tumor behavior and heterogeneity.
Spatial omics technologies have the potential to revolutionize the study of intra-tumor heterogeneity and its interplay with the tumor microenvironment (TME) by quantifying the molecular features of cells while preserving knowledge of their location within the tissue. These technologies, which include spatial transcriptomics, proteomics, epigenomics, genomics, and metabolomics, facilitate the identification of cell niches or spatial domains where specific combinations of cell populations interact within their specialized microenvironments.
In this thesis, I developed CellCharter, a computational framework to identify, characterize, and compare cell niches. CellCharter outperformed other established spatial domain identification methods, demonstrated scalability on large-scale spatial datasets, and compatibility with many different spatial omics and even multi-omics technologies.
In the study of the systemic lupus erythematosus autoimmune disease in mice, we characterized the tissue architecture of the healthy spleen and its remodeling through the progression of the disease.
In data from human lung cancer samples, we identified, through CellCharter, a spatial relationship between a cell niche composed of tumor cells undergoing response-to- hypoxia and a niche enriched in tumor-associated neutrophils. These tumor cells were transcriptional and spatially separated from another tumor cell population characterized by high cell proliferation, which was not in contact with the neutrophil- enriched niche. Both the hypoxic tumor cell state and the infiltration of tumor- associated neutrophils were found to be associated with poor prognosis in multiple independent human cohorts.
In conclusion, in this thesis, I developed new computational methods for the analysis of spatial omics data to uncover the dynamic interaction between intra-tumor heterogeneity and the heterogeneity of the tumor microenvironment.
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Le cancer regroupe un ensemble de maladies complexes caractérisées par une prolifération cellulaire incontrôlée et la capacité de se propager aux tissus voisins. Il présente une grande hétérogénéité, tant entre patients ou tumeurs (inter-tumeurs), qu’au sein d’un même patient ou d’une même tumeur (intra-tumeur). Celle-ci est influencée par des interactions génétiques, environnementales et du microenvironnement tumoral. La relation complexe entre les cellules tumorales et le microenvironnement tumoral, y compris les changements induits par et sur le microenvironnement, joue un rôle significatif dans l'évolution du cancer, illustrant la complexité de la maladie à travers des facteurs intrinsèques et extrinsèques qui influencent le comportement de la tumeur et son hétérogénéité.
Les technologies omiques spatiales ont le potentiel de révolutionner l'étude de l'hétérogénéité intra-tumorale et de son interaction avec le microenvironnement tumoral (TME) en quantifiant les caractéristiques moléculaires des cellules, tout en préservant la connaissance de leur emplacement au sein du tissu. Ces technologies, qui incluent la transcriptomique spatiale, la protéomique, l'épigénomique et la métabolomique, facilitent l'identification de niches cellulaires ou de domaines spatiaux où des combinaisons spécifiques de populations cellulaires interagissent dans leurs microenvironnements spécialisés.
Dans cette thèse, j'ai développé CellCharter, un logiciel pour identifier, caractériser et comparer les niches cellulaires. CellCharter a surpassé d'autres méthodes établies d'identification de domaines spatiaux et a démontré une scalabilité sur des jeux de données spatiaux à grande échelle ainsi qu-une compatibilité avec de nombreuses technologies omiques spatiales et même multi-omiques.
Dans l'étude de la maladie auto-immune du lupus érythémateux systémique chez les souris, nous avons caractérisé l'architecture tissulaire de la rate saine et son remodelage au cours de la progression de la maladie.
Dans les données issues d'échantillons de cancer du poumon humain, nous avons identifié, via CellCharter, une relation spatiale entre une niche cellulaire composée de cellules tumorales en réponse à l'hypoxie et une niche enrichie en neutrophiles associés à la tumeur. Ces cellules tumorales étaient transcriptionnellement et spatialement séparées d'une autre population de cellules tumorales caractérisée par une forte prolifération cellulaire, qui n'était pas en contact avec la niche enrichie en neutrophiles. L'état hypoxique des cellules tumorales et l'infiltration de neutrophiles associés à la tumeur ont été associés à un mauvais pronostic dans plusieurs cohortes humaines indépendantes.
En conclusion, dans cette thèse, j'ai développé de nouvelles méthodes computationnelles pour l'analyse des données omiques spatiales afin de révéler l'interaction dynamique entre l'hétérogénéité intra-tumorale et l'hétérogénéité du microenvironnement tumoral.