Early infantile epileptic encephalopathy type 4, also called STXBP1-Encephalopathy (STXBP1-E), is a neurodevelopmental disorder with a severe early-onset form of developmental delay, including intellectual disability, seizures, and often autism. STXBP1-E results from haploinsufficiencies of the gene Stxpb1, which encodes a presynaptic protein involved in neurotransmitter release.
Synaptic transmission requires at least five essential and evolutionarily conserved genes. Mutations result in synapses with impaired evoked neurotransmitter release. Notably, mouse neurons lacking Syntaxin-binding protein 1 (mSTXBP1) undergo rapid neurodegeneration, suggesting that mSTXBP1 mediates a non-canonical neuronal viability function independent of its canonical role in neurotransmitter release. Why and how the loss of mSTXBP1 triggers neurodegeneration remains currently unknown.
Here, we present a newly established Drosophila model to gain further insights into the non-canonical viability function of mSTXBP1/Rop. It allows observing sensory neuron morphology in the wing and motor neuron-based release of neurotransmitters in freely-moving larvae. We demonstrate that neurons lacking rop undergo neurodegeneration and that the expression of paralogs from humans, mice, worms (and flies) is sufficient to restore rop-induced neurodegeneration. We show that characterized cell death pathways such as apoptosis and autophagy are not required for the execution of neurodegeneration. We identified 38 lead compounds as potential modifiers of rop-induced neurodegeneration in an unbiased FDA-approved compound screen. Dose-response analyses of the six most potent candidates revealed a single compound that significantly modifies neurodegeneration induced by the loss of rop; however, it failed to restore rop-mediated neurotransmitter release-based behavior in crawling larvae. Our observations in Drosophila suggest that the restoration of morphology does not necessarily co-segregate with the restoration of neuronal function.
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L’encéphalopathie épileptique infantile précoce de type 4, également appelée encéphalopathie STXBP1 (STXBP1-E), est un trouble neurodéveloppemental avec une forme précoce et sévère de retard du développement, caractérisée par une déficience intellectuelle, des crises d’épilepsie et des troubles du spectre autistique. STXBP1-E est causée par des haploïnsufficiences du gène Stxpb1, qui code une protéine présynaptique impliquée dans la libération de neurotransmetteurs.
La transmission synaptique nécessite au moins cinq gènes essentiels et conservés de façon évolutive. Les mutations de ces gènes entraînent une altération de la libération évoquée des neurotransmetteurs au niveau des synapses. De plus, les neurones de souris dépourvus de Syntaxin-binding protein 1 (mSTXBP1) subissent une neurodégénérescence rapide, suggérant que mSTXBP1 est également essentielle pour la viabilité neuronale non-canonique indépendamment de son rôle dans la libération de neurotransmetteurs. Pourquoi et comment la perte de mSTXBP1 déclenche la neurodégénérescence reste actuellement inconnue.
Ici, nous présentons un nouveau modèle de Drosophile pour mieux comprendre la fonction de viabilité non-canonique de mSTXBP1/Rop. Il permet d’observer la morphologie sensorielle des neurones dans l’aile et la libération de neurotransmetteurs dans les larves en mouvement libre. Nous démontrons que les neurones dépourvus de rop subissent une neurodégénérescence et que l’expression des paralogues des humains, des souris, des vers (et des mouches) est suffisante pour restaurer la neurodégénérescence induite par rop. Nous montrons que les voies de mort cellulaire caractérisées telles que l’apoptose et l’autophagie ne sont pas nécessaires pour l’exécution de la neurodégénérescence. Nous avons identifié 38 composés comme étant des modificateurs potentiels de la neurodégénérescence induite par rop dans un criblage de composés approuvés par la FDA. Les analyses des dose-réponse des six candidats les plus puissants ont révélé un seul composé qui modifie de manière significative la neurodégénérescence induite par la perte de rop. Cependant, il n’a pas réussi à restaurer le comportement de rampement des larves basé sur la libération de neurotransmetteurs par rop. Nos observations chez la Drosophile suggèrent que la restauration de la morphologie ne corrèle pas nécessairement avec la restauration de la fonction neuronale.