Drug withdrawal driven cellular and synaptic adaptations in lateral habenula circuits

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Serval ID
serval:BIB_A924A68AA897
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Drug withdrawal driven cellular and synaptic adaptations in lateral habenula circuits
Author(s)
Clerke Joseph Alexander
Director(s)
Mameli Manuel
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Writing in progress
Language
english
Abstract
Drug addiction is a chronic relapsing disorder which blights the lives of millions worldwide. A central component of the addictive cycle is the emergence of an aversive withdrawal state, which starts developing during abstinence from all drugs of abuse. In general, this withdrawal state is characterized by acute physical symptoms and persistent psychological symptoms, many of which are reminiscent of depression. The withdrawal state undermines attempts to abstain from drug use, as it is frequently cited as a major contributing factor for relapse to drug intake. The majority of neuroscience research to date has focused its resources on elucidating the neurobiology underlying the motivational drive to continually seek the euphoric high experienced during drug intake. Comparatively less is known regarding the neural substrates of withdrawal, and of the drive to terminate such an aversive experience. It is clear that to establish a fuller picture of the neural adaptations occurring during addiction in order to support development of more effective therapy, we must uncover the substrates of drug withdrawal.
One key brain node implicated in mediating the aversive state emerging in withdrawal is the epithalamic lateral habenula (LHb). LHb neurons encode aversive external stimuli through their increase in neuronal activity. Additionally, adaptations in the LHb underlie the development of depressive-like symptoms following exposure to stress and during drug withdrawal. Through its output projections, the LHb exerts control over the activity of neurons located in the ventral tegmental area (VTA) and dorsal raphe nucleus (DRN) respectively. Both these nuclei fundamentally regulate motivated behaviors and their maladaptation underlie aspects of drug addiction. Whilst several studies have demonstrated the link between LHb adaptations and the aversive state emerging during drug withdrawal, less is known concerning the downstream repercussions of such adaptations. In particular, whether drug withdrawal could influence segregated populations of LHb neurons that provide direct innervation to the VTA and DRN is currently unclear. Like the LHb, both the VTA and DRN exhibit functional diversity that is in part, due to segregated output-specific projections. This thesis aims to unravel this complex circuitry to provide a clearer, and further developed picture, of how drug withdrawal-driven adaptations in LHb circuits may contribute to the aversive state.
To this end I present in this thesis manuscript two studies examining how withdrawal from different drugs drives independent forms of synaptic plasticity in output-specific LHb circuits using a combination of electrophysiological, anatomical and behavioral techniques. We find that morphine withdrawal drives a postsynaptic depression of excitatory transmission in DRN- projecting neurons – a circuit we show to regulate social behavior. This plasticity is mediated by an elevation of inflammatory cytokines and collectively these adaptations underlie social deficits emerging in morphine withdrawal. Concerning the LHb projection to the VTA, we first provide a precise anatomical characterization of this projection and its targets in the VTA. We observe that cocaine withdrawal drives opposing plasticity of glutamate release probability from LHb axons on to VTA neurons projecting to the medial Prefrontal Cortex (mPFC) and Nucleus Accumbens (NAc), adaptations that are not visible when globally examining total LHb innervation of the VTA. These VTA circuits are considered to represent functionally distinct populations that principally regulate processing of aversion and reward respectively.
In light of these results I propose a framework of how adaptations in the LHb may contribute to the aversive state emerging during drug withdrawal. The observation that drug withdrawal drives precise forms of LHb circuit plasticity represents an overall nuanced adaptation of this important brain nucleus’ regulation of downstream targets. These plastic processes may represent a substrate for the control the LHb has over many aspects of motivated behavior that can be hijacked during addiction. Altogether these studies expand our knowledge of the neural- circuit basis of drug withdrawal.
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L’addiction aux drogues d’abus est un trouble chronique récurrent qui affecte la vie de millions de personnes dans le monde. Un élément central du cycle de la dépendance aux drogues est l’apparition d'un état de manque aversif. En général, cet état de manque se caractérise par des symptômes physiques aigus et psychologiques persistants, dont beaucoup rappellent la dépression. L'état de manque participent aux échecs de tentative de sevrage, car c’est un facteur majeur de rechute dans la consommation de drogues. La majorité des recherches en neurosciences se sont focalisées sur l'élucidation de la neurobiologie qui sous- tend la motivation à rechercher l'euphorie lors de la prise de drogue, mais on en sait relativement peu sur les substrats neuronaux du sevrage. Pour obtenir une image plus complète des adaptations neuronales qui se produisent au cours de la dépendance, nous devons découvrir les substrats du sevrage afin de soutenir le développement d'une thérapie plus efficace.
L'un des structures neuronales impliqués dans la médiation d’un état aversive induit par les drogues est la latérale habenula (LHb). Les neurones de la LHb encodent les stimuli aversifs en augmentant leurs activités neuronales. Après une exposition au stress ou pendant le sevrage d'une drogue, les adaptations de la LHb sont à l'origine des symptômes de type dépressif. De par ces projections, la LHb exerce un contrôle de l'activité des neurones de l'aire tegmentale ventrale (VTA) et du raphé dorsal (DRN). Ces deux noyaux régulent les comportements motivés tandis que leurs dysfonctionnements sous-tendent certains aspects de la toxicomanie. Alors que plusieurs études ont démontré le lien entre les adaptations de la VTA, du DRN et l'état aversif du sevrage, on en sait moins sur les répercussions en aval de ces adaptations. En particulier, on ne sait pas encore si le sevrage de la drogue peut influencer des populations distinctes de neurones de la LHb qui projettent sur la VTA et le DRN. Comme la LHb, la VTA et le DRN présentent une diversité fonctionnelle qui est en partie due à leurs projections spécifiques sur des noyaux distincts. Cette thèse a pour but de disséquer ces circuits complexes afin de fournir une image plus claire et développée de la manière dont les adaptations des circuits de la LHb, induites par le sevrage, contribuent à l'état aversif.
Je présente dans ce manuscrit de thèse deux études examinant comment le sevrage de différentes drogues entraîne des formes de plasticité synaptique dans les circuits de spécifiques des efférences de la LHb en utilisant une combinaison de techniques électrophysiologiques, anatomiques et comportementales. Nous avons constaté que le sevrage de la morphine entraîne une dépression post-synaptique de la transmission excitatrice des neurones qui projettent sur le raphé qui en retour régule le comportement social. Cette plasticité est médiée par une élévation des cytokines inflammatoires et, collectivement, ces adaptations sous-tendent les déficits sociaux qui apparaissent lors du sevrage de la morphine. Concernant les projections de la LHb vers la VTA, nous avons décrits dans un premier temps les connexions spécifiques au sein de la VTA. Nous avons observé que le sevrage de la cocaïne entraîne un effet opposé sur la probabilité de libération du glutamate sur les neurones de la VTA qui projettent vers le cortex préfrontal médian (mPFC) et le noyau Accumbens (NAc). Ces sous-circuits de la VTA représentent des populations fonctionnellement distinctes qui régulent principalement le traitement de l'aversion et de la récompense respectivement.
En dernière partie, je propose un cadre pour expliquer comment ces adaptations de la LHb peuvent contribuer à l'état d'aversion qui émerge pendant le sevrage des drogues. L'observation selon laquelle le sevrage de la drogue entraîne des formes précises de plasticité du circuit de la LHb, représente une adaptation nuancée globale de la régulation des cibles en aval de cet important noyau cérébral. Ces processus plastiques peuvent représenter un substrat pour le contrôle que la LHb exerce sur de nombreux aspects de comportement motivé qui peuvent être détournés lors la dépendance. Dans l'ensemble, ces étude élargissent nos connaissances sur les circuits neuronaux à la base du sevrage des drogues.
Create date
27/10/2021 13:44
Last modification date
16/12/2021 10:42
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