Multiple sclerosis is associated with loss of immune tolerance toward antigens of the central nervous system (CNS). Furthermore, blood-brain barrier dysfunction enhances CNS immune cell infiltration. Recent studies suggest that disturbance of the gut immune cell homeostasis as well as the intestinal barrier dysfunction promote MS and its prototypical animal model, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Furthermore, circumstantial evidence indicates that gut-vascular barrier (GVB) deterioration occurs during EAE. However, the exact contribution of the CNS vascular system to neuroinflammation development is incompletely understood, and whether the intestinal vasculature is affected during CNS inflammation has not been addressed.
Here, we report that intestinal endothelial cells (ECs) proliferate and increase expression of vessel permeability markers after immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide before development of neurological symptoms, resulting in remodeling and expansion of villi capillary network at the peak of EAE disease. Concomitant with ECs proliferation, we observed an expansion of intestinal perivascular B cells, immunoglobulin A (IgA)+ plasmablast, and macrophages expressing the hyaluronan receptor Lymphatic Vessel Endothelial Receptor 1 (LYVE-1). B cells formed the predominant LYVE-1+ population, expressed high levels of the ectoenzyme CD73, and demonstrated proangiogenic activity in vitro. Intestinal blood ECs proliferation and expression of permeability marker were abolished following B cell depletion in EAE-induced mice. Therefore, we propose that a LYVE-1+ B cell subset drives intestinal angiogenesis during the presymptomatic phase of EAE and promotes loss of GVB function, which further contributes to the loss of immune tolerance.
We further identified CNS EC as a cellular source of Cholesterol-25-hydroxylase (Ch25h), an enzyme responsible for synthesizing oxygenated cholesterol metabolites called oxysterols and involved in MS and EAE. Using a floxed-reporter Ch25h-knock-in mouse developed in our laboratory, we demonstrate that Ch25h deficiency specifically in CNS EC was sufficient to attenuate EAE by promoting the accumulation of myeloid-derived suppressor cells in the CNS and that limit CD4 T cell proliferation.
Overall, we demonstrate an active communication between ECs and immune cells during neuroinflammation in different organs and vascular barriers, the BBB and the GVB. We propose that vascular barriers can influence the phenotype and expansion of immune cells, with the BBB EC-derived bioactive lipids blocking CNS access and the expansion of suppressive cells, while in the gut, intestinal B cells induce proliferation and impairment of the GVB EC.
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La sclérose en plaques (SEP) est associée à une perte de tolérance immunitaire vis-à-vis des antigènes du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) favorise l'infiltration des cellules immunitaires dans le SNC. Des recherches récentes suggèrent que la perturbation de l'homéostasie des cellules immunitaires de l'intestin ainsi que la dysfonction de la barrière intestinale pourraient également contribuer au développement de la SEP, ainsi qu’au modèle murin, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). En outre, des preuves indirectes indiquent que la détérioration de la barrière vasculaire intestinale (BVI) se produit durant l'EAE. Cependant, la contribution exacte du système vasculaire du SNC dans le développement de la neuroinflammation est incomplètement comprise, et la question de savoir si le système vasculaire intestinal est affecté durant une inflammation du SNC n'a pas été abordée.
Nous rapportons ici que les cellules endothéliales (CE) intestinales prolifèrent et augmentent leur expression de marqueurs de perméabilité des vaisseaux avant l'apparition des symptômes neurologiques, ce qui entraîne une expansion et un remodelage du réseau capillaire des villosités intestinales au pic de la maladie EAE. Parallèlement à la prolifération des CE pendant la période présymptomatique de l’EAE, nous avons observé dans les intestins une expansion de lymphocytes B périvasculaires, de plasmablastes immunoglobuline A (IgA)+ et de macrophages exprimant le récepteur à l’acide hyaluronique Lymphatic Vessel Endothelial Receptor 1 (LYVE-1). Les lymphocytes B représentent la majorité de la population LYVE-1+, expriment des niveaux élevés de l'ectoenzyme CD73 et démontrent une activité pro-angiogénique in vitro. La prolifération des CE des vaisseaux sanguins intestinaux et leur expression de marqueur de perméabilité est abolie à la suite d’une déplétion des cellules B chez les souris immunisées avec un antigène de la glycoprotéine myéline oligodendrocyte (MOG) dans le cadre de l'EAE. Par conséquent, nous proposons qu'un sous- type de cellules B LYVE-1+ dirige l'angiogenèse intestinale lors de la phase présymptomatique de l'EAE, favorisant une perte de la fonction barrière vasculaire intestinale qui contribuerait à son tour à la perte de tolérance immunitaire.
Nous avons également identifié les CE du SNC comme une source cellulaire de cholestérol-25-hydroxylase (Ch25h), une enzyme responsable de la synthèse de métabolites oxygénés du cholestérol appelés oxystérols et impliquée dans la SEP et l'EAE. En utilisant une souche de souris Ch25h foxée développée dans notre laboratoire, nous démontrons que la déficience en Ch25h spécifiquement dans les CE du SNC est suffisante pour atténuer l'EAE en favorisant l'accumulation de cellules myéloïdes suppressives dans le SNC et en limitant la prolifération des cellules T CD4.
En conclusion, nous proposons un modèle de communication active entre les CE et les cellules immunitaires dans un modèle de neuroinflammation au niveau de deux barrières vasculaires de différents organes. Nous proposons que les barrières vasculaires influencent le phénotype et l'expansion des cellules immunitaires, les lipides bioactifs dérivés de la BHE bloquant l'accès au SNC et l'expansion des cellules suppressives, tandis que dans l'intestin, les cellules B intestinales induisent la prolifération et l'altération de la BVI.