Driver genes with a mutually exclusive mutation pattern across tumor genomes are thought to have overlapping roles in tumorigenesis. In contrast, we show here that mutually-exclusive prostate cancer driver alterations involving the ERG transcription factor and the ubiquitin ligase adaptor SPOP are synthetic sick. At the molecular level, the incompatible cancer pathways are driven by opposing functions in SPOP. ERG upregulates wild type SPOP to dampen androgen receptor (AR) signaling and sustain ERG activity through degradation of the bromodomain histone reader ZMYND11. Conversely, SPOP-mutant tumors stabilize ZMYND11 to repress ERG-function and enable oncogenic androgen receptor signaling. This dichotomy regulates the response to therapeutic interventions in the AR pathway. While mutant SPOP renders tumor cells susceptible to androgen deprivation therapies, ERG promotes sensitivity to high-dose androgen therapy and pharmacological inhibition of wild type SPOP. More generally, these results define a distinct class of antagonistic cancer drivers and a blueprint toward their therapeutic exploitation
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La notion d’exclusivité mutuelle entre des mutations génétiques au sein d’un même génome tumoral est généralement dû au fait que les altérations touchent la même voie de signalisation. L’analyse génétique des tumeurs des patients du cancer de la prostate a permis de mettre en évidence des mutations récurrentes qui sont mutuellement exclusives, comme la fusion des gènes TMPRSS2-ERG dans plus de 50 % des patients, amenant à une expression aberrante du facteur de transcription ERG, et les mutations faux-sens du gène SPOP dans près de 10 à 15% des patients, dont la protéine permet à l’ubiquitine ligase E3 de se lier à son substrat protéique. Dans ce cas précis, nous avons mis en évidence qu’il s’agissait en non pas d’une redondance de fonction mais d’une létalité synthétique entre les deux altérations. Au niveau moléculaire, les voies de signalisations activées sont incompatibles et gouvernées par SPOP et ses fonctions opposées. D’une part, ERG régule positivement SPOP wild-type afin de diminuer la voie de signalisation du récepteur aux androgènes (RA) et maintenir l’activité oncogénique d’ERG via la dégradation de ZMYND11, protéine régulatrice
« lecteur » de la chromatine via son bromodomaine. A l’inverse, les tumeurs possédant une mutation SPOP stabilisent l’expression de ZMYND11 afin de contenir la fonction d’ERG et d’activer la voie oncogénique du RA. Cette dichotomie régule les réponses thérapeutiques intervenant dans la voie de signalisation du RA. Tandis que les mutations SPOP rendent les cellules tumorales sensibles aux thérapies par privation androgénique (ADT), l’expression d’ERG permet une augmentation de la sensibilité à la thérapie à hautes doses d’androgène et à celle inhibant SPOP wild-type. Notre étude permet donc de définir une classe spécifique de mutations récurrentes dans le cancer étant antagonistes et met en place en premier plan leurs implications thérapeutiques.