Innate lymphoid cells in sepsis and trained immunity

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UNIL restricted access
State: Public
Version: After imprimatur
License: Not specified
Serval ID
serval:BIB_9A88FD3EEB73
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Innate lymphoid cells in sepsis and trained immunity
Author(s)
Théroude Charlotte
Director(s)
Roger Thierry
Codirector(s)
Calandra Thierry
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2021
Language
english
Abstract
Innate immune cells are the first line of defense against infections. A recent breakthrough in immunology has been the description of the acquisition of memory by innate immune cells and their progenitors, a process called “trained immunity”. Trained immunity is induced by microbial or danger signals. Trained innate immune cells show an enhanced response to a secondary hit. Many aspects of trained immunity remain open, particularly in the field of infections. Here, we developed a model of training induced by challenging mice with yeast-derived β-glucans to characterize the impact of trained immunity on infections.
Here we first investigated: 1) the breadth and 2) the persistence of protection conferred by trained immunity. Using a large panel of preclinical models, we show that training protected mice from systemic, peritoneal, gastrointestinal and pulmonary infections induced by Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Citrobacter rodentium, Pseudomonas aeruginosa and Streptococcus pneumoniae. Training increased bone marrow myeloid progenitors, blood inflammatory monocytes and neutrophils, peritoneal antimicrobial macrophages, and lung monocytes and neutrophils. Monocytes/macrophages and IL-1 signaling were essential for protecting trained mice from systemic listeriosis. Most of the cellular alterations persisted over time. Accordingly, mice trained 9 weeks earlier were protected from lethal listeriosis. Thus, trained immunity confers broad, long- lasting protection from bacterial infections.
Innate lymphoid cells (ILCs) are tissue-resident cells and important sources of cytokines shaping immune responses. Thus, we explored ILC subpopulations (ILC1/2/3) during pneumococcal pneumoniae. In trained mice, the number of ILCs remained stable, but the proportion of ILCs shifted toward ILC2 involved in tissue repair. Thus, training promotes antimicrobial defense mechanisms and possibly resolution/repair mechanisms following bacterial pneumonia.
ILCs were identified recently. The expression of ILCs in humans suffering from sepsis is not known. Using two cohorts of patients constituted during this thesis, we questioned whether ILCs circulate at different levels in the blood of patients with ventilator-associated pneumoniae (VAP) and Covid-19 pneumonia. ILCs blood counts were not affected upon VAP. On the contrary, ILCs numbers decreased in patients hospitalized with Covid-19, an effect associated with disease severity. Therefore, ILCs may represent biomarkers for Covid-19 but apparently not for VAP sepsis.
Overall, our studies suggest that trained immunity could be used to enhance antimicrobial host defenses, for example by designing new vaccine adjuvants, or targeted to counter-balance the deleterious effects associated with enhanced inflammatory responses. Moreover, ILCs may represent an attractive biomarker for sepsis patients suffering from Covid-19.
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Les cellules immunitaires innées constituent la première ligne de défense contre les infections. La description de l'acquisition d'une mémoire par les cellules immunitaires innées constitue une percée récente en immunologie. Ce processus est appelé « trained immunity ou immunité entraînée ». L'immunité entraînée est induite par des signaux microbiens ou de danger. Elle fournit des cellules immunitaires innées répondant de manière accrue à un contact ultérieur avec ces mêmes types de signaux. Dans ce travail, nous avons développé un modèle préclinique d’entrainement par injection de paroi de levure à des souris, puis caractérisé l'impact de l'immunité entraînée sur les infections.
Dans un premier temps, nous avons étudié le spectre et la persistance de la protection conférée par l'immunité entraînée. L'entraînement protégeait les souris d’infections systémiques, péritonéales, gastro-intestinales et pulmonaires induites par des bactéries telles Staphylocoque, Listeria, Escherichia coli, Pseudomonas et Streptocoque. L'entraînement augmentait le nombre de cellules souches myéloïdes ainsi que les monocytes et neutrophiles du sang, de la cavité péritonéale et des poumons. Les monocytes et la signalisation induite par l'IL-1 étaient essentiels pour protéger les souris entraînées contre la listériose. La plupart des altérations cellulaires persistaient dans le temps, et les souris entraînées neuf semaines plus tôt étaient protégées contre la listériose. Ainsi, l'immunité entraînée confère une protection large et durable contre les infections bactériennes.
Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) sont des cellules résidant dans les tissus et une source importante de cytokines qui façonnent les réponses immunitaires. Nous avons exploré les sous-populations d’ILCs (ILC1/2/3) au cours de la pneumonie à pneumocoque. Chez les souris entraînées, le nombre d'ILCs restait stable mais la proportion des ILC2, qui promeuvent la réparation tissulaire, augmentait chez les souris survivantes. Ainsi, l'entraînement favorise les mécanismes de défense antimicrobienne et peut- être les mécanismes de cicatrisation lors d’une pneumonie bactérienne.
Finalement, nous avons questionné si les ILCs circulent à des niveaux différents dans le sang de patients souffrant de pneumonie associée à la ventilation mécanique (PAVM) et de Covid-19. Le nombre d’ILCs n’était pas affecté par la PAVM. Au contraire, le nombre d'ILCs diminuait drastiquement chez les patients hospitalisés pour Covid-19. Par conséquent, les ILCs peuvent représenter des biomarqueurs pour la septicémie de Covid-19 mais pas pour la PVA.
Globalement, notre étude suggère que l'immunité entraînée pourrait être utilisée pour renforcer les défenses antimicrobiennes de l'hôte, par exemple en concevant de nouveaux adjuvants vaccinaux, ou en ciblant des inhibiteurs pour contrebalancer les effets délétères associés à l’inflammation. En outre, les ILCs pourraient servir de biomarqueur pour les patients atteints de Covid-19.
Innate lymphoid cells in sepsis and trained immunity
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Le système immunitaire est un système de défense qui nous protège notamment contre les infections. Il est divisé en deux parties: 1) le système immunitaire inné composé de globules blancs qui reconnaissent de manière non-spécifique toutes sortes de microbes, et 2) le système immunitaire adaptatif qui génère des lymphocytes mémoires qui réagissent beaucoup plus vite et de manière plus intense lors d’une réinfection avec un même pathogène. Cette capacité de mémorisation est utilisée dans le principe des vaccins qui nous protègent contre les infections.
Le dogme selon lequel la mémoire immunitaire est l’apanage des lymphocytes et du système immunitaire adaptatif a été remis en question récemment. Ainsi, il a été démontré que le système immunitaire innée préalablement exposé à un microbe (le plus souvent un fragment de levure ou le vaccin BCG) fait preuve de mémoire en ce sens qu’il peut augmenter sa réponse lors d’une réinfection par l’intermédiaire de globules blancs appelés monocytes et neutrophiles.
Dans ce projet, nous avons cherché à définir si la mémoire du système immunitaire inné: 1) permet de protéger de toute sorte d’infections, et 2) persiste dans le temps. Nous rapportons en utilisant des modèles précliniques utilisant la souris que le développement de mémoire immunitaire innée protège les souris contre un grand nombre d’infections incluant la septicémie, péritonite, gastro-entérite et pneumonie. Par ailleurs la protection est durable au cours du temps.
Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) sont des cellules découvertes récemment. Elles résident dans les tissus et sont une source importante de molécules solubles qui façonnent les réponses immunitaires (i.e. des cytokines, qui s’apparentent à des hormones du système immunitaire). Vu ces caractéristiques, nous avons exploré l’expression des ILCs au cours de la pneumonie à pneumocoque en relation avec l’instauration de la mémoire du système immunitaire inné. Nos résultats suggèrent que les ILCs ne sont pas affectées de par leur nombre mais possiblement de par leur fonction lors de l’acquisition de la mémoire innée, favorisant les mécanismes de défense antimicrobienne et peut-être les mécanismes de cicatrisation après une pneumonie bactérienne.
Pour terminer, nous avons questionné si les ILCs présentes dans le sang sont affectées chez les patients souffrant de pneumonie à bactérie associée à la ventilation mécanique ou de pneumonie à virus, en l’occurrence de Covid-19. Le nombre des ILCs diminuait drastiquement chez les patients hospitalisés pour Covid-19 mais pas chez les patients souffrant de pneumonie bactérienne, suggérant que les ILCs pourraient être utilisées pour estimer la sévérité de la Covid-19.
Globalement, ces travaux suggèrent que la mémoire de l'immunité innée pourrait être utilisée pour renforcer les défenses antimicrobiennes de l'hôte, par exemple en concevant de nouveaux types de vaccins. En outre, les ILCs pourraient servir de marqueur pour les patients atteints de Covid-19.
Create date
20/08/2021 7:57
Last modification date
08/10/2021 7:11
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