OXYTOCIN FACILITATES AVOIDANCE LEARNING BY REDUCTION OF FREEZING RESPONSES IN A CORTICO- AMYGDALOID CIRCUIT

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State: Public
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Serval ID
serval:BIB_96A24355B0E7
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
OXYTOCIN FACILITATES AVOIDANCE LEARNING BY REDUCTION OF FREEZING RESPONSES IN A CORTICO- AMYGDALOID CIRCUIT
Author(s)
Triana-Del Rio Rodrigo
Director(s)
Stoop Ron
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2019
Language
english
Abstract
When we come across a possible danger, the brain circuits that encode emotional responses of fear will react to increase the chances for survival. Depending on the proximity of danger (distant or imminent), we will chose either to freeze or to escape and avoid the threat, a decision that can be influenced by our anxiety levels. But how do we choose, or decide, whether to escape or to stay paralyzed?, variability in behavioural traits can be explained in terms of modulation and functional connectivity between the prefrontal cortex and the amygdala, two brain areas known to modulate the salience of emotions like fear.
By the use of a test in which rats learned to avoid threats, two behavioural populations were formed according with their avoidance success: high avoiders/low freezers and low avoiders/ high freezers. Using fMRI and behavioural test, I further characterized these populations to know their innate traits of anxiety and sociability before the avoidance conditioning. After the avoidance conditioning, I observed a potentiation in resting state fMRI networks and functional connectivity (amygdala and prefrontal cortex) in low avoiders, compared with high avoiders and non trained animals. This network potentiation was stronger in low avoiders, with higher scores in freezing, anxiety and lower scores in sociability.
Then, knowing that oxytocin mediates inhibition of amygdala and prefrontal cortex, I sought to uncover the modulatory and plastic mechanism for which oxytocin, favours avoidance or escape behaviour upon suppression of freezing. I found out that oxytocin stimulates GABAerigic neurons in these areas, and can make a switch from passive (freezing) to active (avoidance) coping strategies, in animals that have learned to avoid threats. Moreover, in the central amygdala I observed that a synaptic potentiation on cells expressing the oxytocin receptor underlies successful avoidance learning.
From there, I targeted the learning phase of avoidance, and observed that oxytocin is necessary to acquire avoidance behaviours by the suppression of freezing responses, in the amygdala and prelimbic cortex. Such influence in avoidance learning is underlined by oxytocin-dependent long-term synaptic potentiation in central amygdala. Overall, this study showed a modulatory and plastic mechanism through which oxytocin increased active coping at suppressing freezing. These findings could be applied in the future as therapeutical targets for fear and anxiety disorders.
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Lorsque nous rencontrons un danger potentiel, les circuits cérébraux qui codent les réponses émotionnelles de la peur vont réagir pour augmenter les chances de survie. Selon la proximité du danger (lointain ou imminent), nous choisirons soit de rester immobile, soit de fuir et d'éviter la menace. Cette décision peut être influencée par notre niveau d'anxiété. Mais comment choisir, décider, de s'échapper ou de rester immobile ? La variabilité des traits comportementaux s'explique en termes de modulation et de connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et l'amygdale, deux zones du cerveau connues pour moduler l'importance des émotions comme la peur.
En utilisant un test comportemental au cours duquel les rats apprennent à éviter les menaces, on observe deux profils comportementaux en fonction de leur succès d’évitement : les Low avoiders (LA) dont le capacité à fuir est faible et le comportement d’immobilité élevé (freezing) et Les high avoiders (LA) caractérisés par haute capacité à fuir. En utilisant l'IRMf et des tests comportementaux, nous avons évalué ces deux profils pour connaître leurs niveaux d'anxiété constitutifs et de sociabilité avant de les conditionner au test l'évitement actif de la peur. Après le conditionnement d'évitement, nous avons observé avec l'IRMf, une potentialisation des réseaux, en comparaison avec l'état de repos et une connectivité fonctionnelle entre l’amygdale et le cortex préfrontal chez les LA par rapport aux HA et aux animaux non entraînés. Cette potentialisation du réseau est plus forte chez les individus (LA) qui évitent peu, avec des scores plus élevés pour le freezing et l'anxiété, et des scores plus faibles pour la sociabilité.
Puis, sachant que l'ocytocine intervient dans l'inhibition de l'amygdale et du cortex préfrontal, nous avons cherché à découvrir le mécanisme modulatoire et plastique par lequel ce neurotransmetteur favorise les comportements d'évitement ou d'échappement lors de la suppression du freezing. Nous avons découvert que l'ocytocine stimule les neurones GABAerigic dans ces régions, et qu'elle peut permettre de passer de stratégies passives (freezing) à des stratégies actives (évitement). De plus, dans l'amygdale centrale, Nous avons observé qu'une potentialisation synaptique sur les cellules exprimant le récepteur de l'ocytocine sous-tend un apprentissage réussi de l'évitement.
A la suite de cela, nous avons ciblé la phase d'apprentissage de l'évitement, et j'ai observé que l'ocytocine est nécessaire pour acquérir des comportements d'évitement par la suppression des réponses de freezing, dans l’amygdale et le cortex prélimbique. Une telle influence dans l'apprentissage de l'évitement est soulignée par la potentialisation synaptique à long terme dépendant de l'ocytocine dans l'amygdale centrale. Dans l'ensemble, cette étude a montré un mécanisme modulateur et plastique par lequel l'ocytocine augmente la capacité d'adaptation en faveur d’un comportement actif couplé avec la suppression du comportement de freezing. Ces résultats pourraient être utilisés à l'avenir comme cibles thérapeutiques pour la peur et les troubles anxieux.
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When we come across a possible danger, the brain circuits that encode emotional responses of fear will react to increase the chances for survival. Depending on the proximity of danger (distant or imminent), we will chose either to freeze or to escape and avoid the threat, a decision that can be influenced by our anxiety levels. But how do we choose, or decide, whether to escape or to stay paralyzed? Variability in behavioural traits can be explained in terms of connectivity between brain areas known to modulate emotions like fear, some of these areas are the amygdala and the prefrontal cortex.
I my thesis I first trained animals to avoid dangers, some animals were very good at doing it (high avoiders), as they never get paralyzed by their fear; the others were always paralyzed and were not good at avoiding the danger (low avoiders). I wanted to know more about these animal populations and I discovered that the animals that paralyzed often with fear (low avoiders) are animals with innate predisposition for high anxiety and low sociability. In addition, by doing images of their brains after avoidance training, low avoiders showed more activity and connectivity in amygdala and prefrontal cortex.
Then I used oxytocin, which is a molecule that decreases anxiety and increases sociability, to modulate the avoidance behaviour of different rats in the amygdala amd prefrontal cortex. Oxytocin in these areas can make a switch from passive (freezing) to active (avoidance) behaviours, by modulating the inhibition of those areas (very activated in anxious subjects). In addition, successful avoidance learning potentiated the oxytocin connections in the amygdala, which lead me to think that oxytocin may mediate avoidance learning and consolidation itself. Then I discovered that oxytocin is necessary for the learning of avoidance behaviour in the amygdala and the prefrontal cortex, by the suppression of freezing. This effect depends of the strengthening of connections (synapses) in the cells that react to oxytocin in the central amygdala.
Overall, I found that there is a variability to react to danger that can be explained by the modulation of oxytocin in the amygdala and the prefrontal cortex, as well as by innate levels of anxiety and sociability. Oxytocin seems important for the learning, consolidation and expression of avoidance behaviour upon freezing suppression, a mechanism that could be potentially used to treat fear and anxiety disorders.
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Lorsque nous rencontrons un danger possible, les circuits cérébraux qui codent les réponses émotionnelles de la peur vont réagir pour augmenter les chances de survie. Selon la proximité du danger (lointain ou imminent), nous choisirons soit de s’immobiliser, soit de fuir et d'éviter la menace, une décision qui peut être influencée par notre niveau d'anxiété. Mais comment choisir, décider, de s'échapper ou de rester? La variabilité des réponses comportementales au sein d’un groupe d’individus, peut s'expliquer par la connectivité entre différentes zones du cerveau connues pour moduler les émotions comme la peur . On retrouve parmi celle-ci l'amygdale et le cortex préfrontal.
Dans ma thèse, j'ai d'abord appris à des animaux à éviter le danger, certains animaux étaient très doués pour le faire (High escapers), car ils ne sont jamais paralysés par leur alors que d’autres restaient toujours paralysés et ne prenaient jamais la fuite (low escapers). Je voulais en savoir plus sur ces populations et j'ai découvert que les animaux qui restent paralysés par la peur (ceux qui évitent peu) sont également prédisposé à présenter une forte anxiété et une faible sociabilité. De plus, en faisant des images de leur cerveau à la suite d’un apprentissage d'évitement, les low escapers ont montré plus d'activité et de connectivité dans l'amygdale et le cortex préfrontal.
J'ai ensuite utilisé l'ocytocine, une molécule qui diminue l'anxiété et augmente la sociabilité, pour moduler au niveau de l’amygdale et du cortex préfrontal le comportement d'évitement des différents types de rats. L'ocytocine injectée dans ces zones entraine des modifications de comportement, passant d’un comportement passif (immobilité) à actif (évitement), en modulant l'inhibition de ces zones (très activé chez les sujets anxieux). De plus, un apprentissage d'évitement réussi potentialise les connexions de l'ocytocine dans l'amygdale, ce qui laisse penser que l'ocytocine peut servir de médiateur pour l'apprentissage et la consolidation de l'évitement. J'ai finalement mis en évidence que l'ocytocine est nécessaire à l'apprentissage d'évitement dans l'amygdale et le cortex préfrontal, par la suppression du comportement d’immobilité. Cet effet dépend du renforcement des connexions (synapses) dans les cellules qui réagissent à l'oxytocine dans l'amygdale centrale.
Dans l'ensemble, il existe une variabilité de réponses au danger qui peut s'expliquer par la modulation de l'oxytocine au niveau de l’amygdale et du cortex préfrontal, ainsi que par des niveaux d'anxiété et de sociabilité différents. Pour résumé, l'ocytocine semble importante pour l'apprentissage, la consolidation et l'expression du comportement d'évitement couplé à la suppression du comportement d immobilité, un mécanisme qui pourrait être potentiellement utilisé pour traiter les troubles anxieux et la peur.
Create date
07/01/2020 12:03
Last modification date
16/01/2020 9:39
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