Functional diversity of CD8+ T-cell subsets in chronic infection

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Serval ID
serval:BIB_8DDCAF997593
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Functional diversity of CD8+ T-cell subsets in chronic infection
Author(s)
Utzschneider D.
Director(s)
Zehn D.
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Address
Faculté de biologie et de médecineUniversité de LausanneCH-1015 LausanneSUISSE
Publication state
Accepted
Issued date
2014
Language
english
Number of pages
81
Abstract
Certains pathogènes tels que le virus de l'hépatite C ainsi que le virus de l'immunodéficience humaine sont capables de détourner les mécanismes de défense du système immunitaire adaptatif afin d'établir des infections chroniques chez l'homme. La souche clone-13 du virus de la chorioméningite lymphocytaire est utilisée comme modèle d'études d'infection virale chronique chez la souris. Les raisons qui expliqueraient la persistance de certains virus ne sont pas encore bien définies. Toutefois, il a été montré qu'une exposition prolongée à un environnement inflammatoire ainsi que la présence prolongée de l'antigène sont des facteurs qui vont déclencher un procédé de différentiation particulier des lymphocytes T CD8+. Ces cellules sur-expriment alors des récepteurs inhibiteurs tels que PD-1 tandis que leur capacité à produire des cytokines diminue. Ce procédé de différentiation est appelé « exhaustion » et serait à l'origine de la génération de réponses lymphocytaires non ou peu fonctionnelles entraînant de ce fait la persistance de l'infection. Néanmoins, il a également été démontré que ces lymphocytes maintiennent des fonctions effectrices et qu'ils permettent de limiter la réplication du virus.
Afin d'étudier la fonction effectrice résiduelle de ces lymphocytes T, nous avons transféré des cellules provenant de souris infectées chroniquement dans des souris receveuses naïves qui ont à leur tour été infectées avec le virus. Grâce à ces expériences, nous avons démontré que les cellules transférées contiennent des cellules qui sont capables de i) re-proliférer, ii) de protéger les souris contre une infection virale, et de iii) survivre en l'absence d'antigène. Nous avons remarqué que les cellules stimulées de façon chronique maintiennent le même phénotype lorsqu'elles sont transférées dans des souris naïves soumises à une infection virale aiguë. Nous avons de ce fait conclu que les cellules stimulées chroniquement contiennent une sous-population de cellules qui comporte des attributs de cellules T mémoire. D'autre part, nous avons pu identifier le facteur de transcription Tcf-1 comme l'élément essential pour la génération des cellules T ressemblant à des cellules mémoires.
D'autre part, nous avons étudié l'impact du niveau de stimulation via le récepteur des cellules T (TCR) sur le phénotype adopté par les lymphocytes T au cours d'une infection chronique. Dans ce but, nous avons généré des souches de virus recombinants qui expriment un épitope modifié de manière à réduire le niveau de stimulation via le TCR. D'autre part, nous avons utilisé un mélange de deux souches virales de manière à moduler spécifiquement la quantité d'un épitope tout en conservant la même charge virale. Nous avons montré que la quantité d'antigène avait plus d'influence sur le phénotype des lymphocytes T que la force d'interaction entre le complexe peptide-CMH et le TCR. De plus, l'apparition de ce phénotype ne semble pas avoir d'impact sur la prolifération des cellules en réponse à une infection primaire ou secondaire. Ainsi, nous proposons un modèle par lequel le procédé d'« exhaustion » des cellules T correspond à une différentiation cellulaire particulière qui est indépendante de la capacité de prolifération des cellules.
De manière générale, ces découvertes apportent de nouvelles connaissances sur les sous-catégories de lymphocytes T CD8+ qui sont générés pendant une infection virale chronique. Nous pensons que la réponse effectrice du système immunitaire est maintenue pendant de longues périodes grâce à la présence de cellules par partagent certaines caractéristiques avec des cellules mémoires. L'étude approfondie de ces cellules peut avoir des implications importantes sur l'optimisation des stratégies utilisant l'immunothérapie pour combattre les infections chroniques et cancers.
Create date
31/03/2015 11:55
Last modification date
20/08/2019 14:51
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