Damage to the somatosensory nervous system, such as during surgery, can lead to chronic postoperative neuropathic pain. Sensory fibers can exhibit abnormal activity following injury, which is thought to trigger neuroinflammation mediated by microglia within the spinal dorsal horn. These immune cells respond through proliferation and changes in their morphology, electrophysiological properties, and inflammatory status. However, it remains unclear whether spinal microglia respond to inputs from either nociceptive or nociceptive fibers alone, or if a combination of nociceptive and non-nociceptive fiber activity is required to elicit these changes.
In the first study, using the spared nerve injury model of neuropathic pain, we found that microglia from the ventral horn of the spinal cord undergo electrophysiological changes like those observed in dorsal horn microglia, although these changes persist longer, potentially due to distinct pathophysiological processes. Additionally, we confirmed the known morphological changes in dorsal microglia following nerve-injury using a semi-automatized analysis tool.
To investigate the role of each sensory neurons subtypes in driving spinal microglial reactivity in the absence of direct nerve injury, we used electrical stimulation of the sciatic nerve of mice to recruit nociceptive and non-nociceptive fibers. Microglial proliferation and increased cell numbers were observed two days following stimulation, alongside reduced ramification, increased inwardly rectifying potassium currents, and a hyperpolarized resting membrane potential. In parallel, mice developed mechanical and thermal hypersensitivity, lasting up to four days post-stimulation. Pharmacological inhibition of microglia prevented both the microglial proliferative response and the onset of pain-related behaviors.
Using an optogenetic approach in transgenic mice, we selectively activated nociceptive, non- nociceptive, or both fiber populations together. Our findings showed that the microglial response, characterized by increased proliferation and number and altered morphology, occurred only following the combined activation of both fiber type. Finally, only the simultaneous activation of both subtypes, and not the activation of either population independently, induced the development of mechanical allodynia and thermal hyperalgesia.
In conclusion, our data suggest that spinal microglial reactivity and the development of pain- related behaviors require sustained activity from both nociceptive and non-nociceptive primary sensory neurons. Interestingly, blocking nociceptive activity alone has shown limited efficacy in preventing chronic postsurgical pain in clinical settings. Our findings raise the possibility that a full sensory blockade may offer greater effectiveness, though this approach may induce side effects. Further investigations are needed to elucidate the underlying mechanisms and assess the risk/benefit ratio of implementing complete sensory block in clinical practice.
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Lorsque le système nerveux somatosensoriel est lésé pendant une chirurgie, des douleurs neuropathiques postopératoires chroniques peuvent apparaître. Après une lésion, les fibres sensorielles présentent une activité anormale, pouvant déclencher une neuro-inflammation médiée par les microglies dans la corne dorsale de la moelle épinière. Ces cellules immunitaires réagissent par une augmentation de leur prolifération, et en modifiant leur morphologie, leurs propriétés électrophysiologiques et leur statut inflammatoire. Cependant, il reste à déterminer si les microglies de la moëlle épinière répondent à une activité spécifique des fibres nociceptives ou non-nociceptive, ou si une combinaison d'activités des différents types de fibres est nécessaire pour induire ces changements.
Dans la première étude, nous avons utilisé un modèle de douleur neuropathique induit par lésion du nerf sciatique et avons découvert que les microglies de la corne ventrale de la moëlle épinière subissent des modifications électrophysiologiques similaires à celles observées dans les microglies de la corne dorsale, mais qui persistent plus longtemps, probablement en raison de processus pathophysiologiques distincts. A l'aide d'un outil d'analyse semi-automatisé, nous avons également pu confirmer que les microglies de la corne dorsale ont une morphologie altérée après une lésion nerveuse.
Pour étudier le rôle de l’activité électrique des neurones sensoriels dans la réactivité des microglies spinales en l'absence de lésion directe des nerfs, nous avons appliqué une stimulation électrique du nerf sciatique chez la souris en recrutant à la fois des fibres nociceptives et non-nociceptives. Deux jours après la stimulation, nous avons observé une prolifération des microglies et une augmentation de leur nombre, ainsi qu'une ramification réduite, une augmentation des courants potassiques rectifiant entrants et une hyperpolarisation du potentiel de repos membranaire. En parallèle, les souris ont développé une hypersensibilité mécanique et thermique qui a duré jusqu'à quatre jours après la stimulation. L'inhibition pharmacologique des microglies a empêché à la fois la réponse proliférative des microglies et l'apparition des comportements liés à la douleur.
Pour étudier le rôle des différents sous-types de neurones sensoriels, nous avons utilisé une approche optogénétique avec des lignées de souris transgéniques permettant d’activer sélectivement les fibres nociceptives, non-nociceptives, ou les deux populations de fibres ensemble. Nos résultats ont montré que la réponse microgliale, caractérisée par une augmentation de la prolifération et de leur nombre, ainsi qu'une morphologie altérée, n'était présente qu'après l'activation combinée des fibres nociceptives et non-nociceptives. Enfin, seule l'activation simultanée des deux sous-types, et non l'activation de chaque population de
manière indépendante, a induit le développement d’une allodynie mécanique et d’une hyperalgésie thermique.
En conclusion, nos données suggèrent que la réactivité des microglies spinales et le développement de réponses douloureuses persistantes nécessitent une activité soutenue provenant des neurones sensoriels primaires nociceptifs et non-nociceptifs ensemble. Il est intéressant de noter que, dans les contextes cliniques, le blocage de l'activité nociceptive seule présente une efficacité limitée dans la prévention des douleurs postopératoires chroniques. Nos résultats soulèvent la possibilité qu'un blocage sensoriel complet puisse offrir une plus grande efficacité, bien que cette approche puisse entraîner des effets secondaires. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes sous-jacents à ce processus et évaluer le rapport risque/bénéfice d’un bloc sensoriel complet en pratique clinique.