Microglia, the innate immune cells of the central nervous system, play crucial roles in brain development, plasticity, and repair, and are critically involved in brain diseases.
Genome-wide association studies reveal that the majority of the genetic variants associated with the risk of developing Alzheimer's disease (AD) are found in genes highly expressed in microglia, suggesting that microglia dysfunction may play an important raie in susceptibility to AD. However, how these disease risk genes regulate specific microglial properties has been poorly elucidated. Moreover, whether the expression of risk variants induces microglia dysfunction already during development, thereby affecting proper brain maturation, remains to be investigated.
ln my doctoral work, 1 focused on INPPSD, one of the most common AD risk genes. INPPSD encodes for SHIPl, which is responsible for the dephosphorylation of phosphatidylinositol 3,4,5- triphosphate Pl(3,4,S)P3 to Pl(3,4)P2, both phosphoinositides being involved in phagocytosis and actin remodeling. ln the brain, SHIPl is mainly expressed by microglia, and it is upregulated in the proximity of amyloid beta plaques.
By using a loss-of-function approach, 1 showed that microglial SHIPl is required for proper brain development in mice. SHIPl KO microglia display altered morphology and transcriptional profile compared to contrais. Furthermore, in the developing hippocampus, SHIPl depletion induces higher levels of Clq, a very well-known 'eat-me' signal for synapse elimination, associated with substantial synaptic loss. 1 found that SHIPl KO microglia exhibit enhanced synaptic engulfment and degradation, suggesting a direct contribution to the synapse loss. Of note, adult mice manifest cognitive dysfunctions only when SHIPl is depleted at early developmental stages, but not when knockout in adulthood.
Taken together, this evidence shows that microglial SHIPl is fundamental for proper brain development, and that its dysfunction in the early post-natal period may provide vulnerability for neurodegeneration later in life.
ln this work, we have aise generated a new compound, K306, which is the most patent SHIPl agonist identified so far. We showed that K306 treatment dampens the inflammatory response induced by lipopolysaccharide and amyloid beta, in vitro and in vivo. Furthermore, we found that SHIPl agonism enhances lipid-laden cargo degradation. Altogether, these data suggest that K306 may be used as a therapeutical compound to target inflammatory diseases and other conditions characterized by a defective clearance of lipids, including Alzheimer's disease.
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La microglie, cellule immunitaire innée du système nerveux central, joue un rôle crucial dans le développement, la plasticité et la réparation du cerveau et est impliquée dans les maladies cérébrales. Les études d'association à l'échelle du génome révèlent que la majorité des variantes génétiques associées au risque de développer la maladie d'Alzheimer se trouvent dans des gènes fortement exprimés par la microglie, suggérant que le dysfonctionnement de la microglie pourrait jouer un rôle important dans la susceptibilité de développer la maladie d'Alzheimer. Cependant, la manière dont ces gènes régulent les propriétés microgliales n'a pas été élucidée. En effet, il reste à déterminer si l'expression des variantes à risque induit un dysfonctionnement de la microglie dès le stade du développement, affectant ainsi le développement normal du cerveau.
Dans mon travail de thèse, je me suis concentré sur INPPSD, l'un des gènes de risque de la maladie d'Alzheimer les plus courants. INPPSD code pour SHIPl, une protéine responsable de la déphosphorylation du phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate Pl(3,4,S)P3 en Pl(3,4}P2, tous deux impliqués dans la phagocytose et le remodelage de l'actine. Dans le cerveau, SHIPl est principalement exprimé par la microglie, et son expression est augmentée à proximité des plaques d'amyloïde-bêta.
En utilisant une approche de perte de fonction, j'ai pu montré que SHIPl dans la microglie est nécessaire au bon développement du cerveau chez la souris. Les microglies dépourvues de SHIPl présentent une morphologie et un profil transcriptionnel altérés par rapport aux souris contrôles. De plus, j'ai constaté que la déplétion de SHIPl induit des niveaux plus élevés de Clq, un signal "eat­ me" bien caractérisé, et qu'elle est associée à une perte substantielle de synapses dans l'hippocampe en développement. J'ai également démontré que la microglie knock-out pour SHIPl présente une augmentation de l'ingestion et de la dégradation de contenu synaptiques. Enfin, les souris adultes, chez lesquelles SHIPl a été supprimé à un stade précoce du développement, présentent des troubles cognitifs. L'ensemble de ces données montre que SHIPl joue un rôle fondamental dans le développement du cerveau et que son dysfonctionnement dans la période post-natale précoce peut entraîner une vulnérabilité à la neurodégénérescence à un stade ultérieur de la vie.
Dans ce travail, nous avons également généré un nouveau composé, K306, qui est l'agoniste SHIPl le plus puissant à ce jour. Nous avons montré que le traitement par le K306 atténue la réponse inflammatoire induite par le lipopolysaccharide et la bêta-amyloïde, in vitro et in vivo. En outre, nous avons constaté que l'agonisme de SHIPl améliore la dégradation de structures chargées de lipides.
Dans l'ensemble, ces données suggèrent que le K306 peut être utilisé comme composé thérapeutique pour cibler les maladies inflammatoires et d'autres conditions caractérisées par une clairance défectueuse des lipides, dont la maladie d'Alzheimer.