A multi-layer functional genomic analysis to understand noncoding genetic variation in lipids.

Details

Serval ID
serval:BIB_6A99E077C9D6
Type
Article: article from journal or magazin.
Collection
Publications
Institution
Title
A multi-layer functional genomic analysis to understand noncoding genetic variation in lipids.
Journal
American journal of human genetics
Author(s)
Ramdas S., Judd J., Graham S.E., Kanoni S., Wang Y., Surakka I., Wenz B., Clarke S.L., Chesi A., Wells A., Bhatti K.F., Vedantam S., Winkler T.W., Locke A.E., Marouli E., Zajac GJM, Wu K.H., Ntalla I., Hui Q., Klarin D., Hilliard A.T., Wang Z., Xue C., Thorleifsson G., Helgadottir A., Gudbjartsson D.F., Holm H., Olafsson I., Hwang M.Y., Han S., Akiyama M., Sakaue S., Terao C., Kanai M., Zhou W., Brumpton B.M., Rasheed H., Havulinna A.S., Veturi Y., Pacheco J.A., Rosenthal E.A., Lingren T., Feng Q., Kullo I.J., Narita A., Takayama J., Martin H.C., Hunt K.A., Trivedi B., Haessler J., Giulianini F., Bradford Y., Miller J.E., Campbell A., Lin K., Millwood I.Y., Rasheed A., Hindy G., Faul J.D., Zhao W., Weir D.R., Turman C., Huang H., Graff M., Choudhury A., Sengupta D., Mahajan A., Brown M.R., Zhang W., Yu K., Schmidt E.M., Pandit A., Gustafsson S., Yin X., Luan J., Zhao J.H., Matsuda F., Jang H.M., Yoon K., Medina-Gomez C., Pitsillides A., Hottenga J.J., Wood A.R., Ji Y., Gao Z., Haworth S., Mitchell R.E., Chai J.F., Aadahl M., Bjerregaard A.A., Yao J., Manichaikul A., Lee W.J., Hsiung C.A., Warren H.R., Ramirez J., Bork-Jensen J., Kårhus L.L., Goel A., Sabater-Lleal M., Noordam R., Mauro P., Matteo F., McDaid A.F., Marques-Vidal P., Wielscher M., Trompet S., Sattar N., Møllehave L.T., Munz M., Zeng L., Huang J., Yang B., Poveda A., Kurbasic A., Schönherr S., Forer L., Scholz M., Galesloot T.E., Bradfield J.P., Ruotsalainen S.E., Daw E.W., Zmuda J.M., Mitchell J.S., Fuchsberger C., Christensen H., Brody J.A., Le P., Feitosa M.F., Wojczynski M.K., Hemerich D., Preuss M., Mangino M., Christofidou P., Verweij N., Benjamins J.W., Engmann J., Noah T.L., Verma A., Slieker R.C., Lo K.S., Zilhao N.R., Kleber M.E., Delgado G.E., Huo S., Ikeda D.D., Iha H., Yang J., Liu J., Demirkan A., Leonard H.L., Marten J., Emmel C., Schmidt B., Smyth L.J., Cañadas-Garre M., Wang C., Nakatochi M., Wong A., Hutri-Kähönen N., Sim X., Xia R., Huerta-Chagoya A., Fernandez-Lopez J.C., Lyssenko V., Nongmaithem S.S., Sankareswaran A., Irvin M.R., Oldmeadow C., Kim H.N., Ryu S., Timmers PRHJ, Arbeeva L., Dorajoo R., Lange L.A., Prasad G., Lorés-Motta L., Pauper M., Long J., Li X., Theusch E., Takeuchi F., Spracklen C.N., Loukola A., Bollepalli S., Warner S.C., Wang Y.X., Wei W.B., Nutile T., Ruggiero D., Sung Y.J., Chen S., Liu F., Yang J., Kentistou K.A., Banas B., Morgan A., Meidtner K., Bielak L.F., Smith J.A., Hebbar P., Farmaki A.E., Hofer E., Lin M., Concas M.P., Vaccargiu S., van der Most P.J., Pitkänen N., Cade B.E., van der Laan S.W., Chitrala K.N., Weiss S., Bentley A.R., Doumatey A.P., Adeyemo A.A., Lee J.Y., Petersen ERB, Nielsen A.A., Choi H.S., Nethander M., Freitag-Wolf S., Southam L., Rayner N.W., Wang C.A., Lin S.Y., Wang J.S., Couture C., Lyytikäinen L.P., Nikus K., Cuellar-Partida G., Vestergaard H., Hidalgo B., Giannakopoulou O., Cai Q., Obura M.O., van Setten J., He K.Y., Tang H., Terzikhan N., Shin J.H., Jackson R.D., Reiner A.P., Martin L.W., Chen Z., Li L., Kawaguchi T., Thiery J., Bis J.C., Launer L.J., Li H., Nalls M.A., Raitakari O.T., Ichihara S., Wild S.H., Nelson C.P., Campbell H., Jäger S., Nabika T., Al-Mulla F., Niinikoski H., Braund P.S., Kolcic I., Kovacs P., Giardoglou T., Katsuya T., de Kleijn D., de Borst G.J., Kim E.K., Adams HHH, Ikram M.A., Zhu X., Asselbergs F.W., Kraaijeveld A.O., Beulens JWJ, Shu X.O., Rallidis L.S., Pedersen O., Hansen T., Mitchell P., Hewitt A.W., Kähönen M., Pérusse L., Bouchard C., Tönjes A., Ida Chen Y.D., Pennell C.E., Mori T.A., Lieb W., Franke A., Ohlsson C., Mellström D., Cho Y.S., Lee H., Yuan J.M., Koh W.P., Rhee S.Y., Woo J.T., Heid I.M., Stark K.J., Zimmermann M.E., Völzke H., Homuth G., Evans M.K., Zonderman A.B., Polasek O., Pasterkamp G., Hoefer I.E., Redline S., Pahkala K., Oldehinkel A.J., Snieder H., Biino G., Schmidt R., Schmidt H., Bandinelli S., Dedoussis G., Thanaraj T.A., Peyser P.A., Kato N., Schulze M.B., Girotto G., Böger C.A., Jung B., Joshi P.K., Bennett D.A., De Jager P.L., Lu X., Mamakou V., Brown M., Caulfield M.J., Munroe P.B., Guo X., Ciullo M., Jonas J.B., Samani N.J., Kaprio J., Pajukanta P., Tusié-Luna T., Aguilar-Salinas C.A., Adair L.S., Bechayda S.A., de Silva H.J., Wickremasinghe A.R., Krauss R.M., Wu J.Y., Zheng W., den Hollander A.I., Bharadwaj D., Correa A., Wilson J.G., Lind L., Heng C.K., Nelson A.E., Golightly Y.M., Wilson J.F., Penninx B., Kim H.L., Attia J., Scott R.J., Rao D.C., Arnett D.K., Walker M., Scott L.J., Koistinen H.A., Chandak G.R., Mercader J.M., Villalpando C.G., Orozco L., Fornage M., Tai E.S., van Dam R.M., Lehtimäki T., Chaturvedi N., Yokota M., Liu J., Reilly D.F., McKnight A.J., Kee F., Jöckel K.H., McCarthy M.I., Palmer CNA, Vitart V., Hayward C., Simonsick E., van Duijn C.M., Jin Z.B., Lu F., Hishigaki H., Lin X., März W., Gudnason V., Tardif J.C., Lettre G., T Hart L.M., Elders PJM, Rader D.J., Damrauer S.M., Kumari M., Kivimaki M., van der Harst P., Spector T.D., Loos RJF, Province M.A., Parra E.J., Cruz M., Psaty B.M., Brandslund I., Pramstaller P.P., Rotimi C.N., Christensen K., Ripatti S., Widén E., Hakonarson H., Grant SFA, Kiemeney L., de Graaf J., Loeffler M., Kronenberg F., Gu D., Erdmann J., Schunkert H., Franks P.W., Linneberg A., Jukema J.W., Khera A.V., Männikkö M., Jarvelin M.R., Kutalik Z., Francesco C., Mook-Kanamori D.O., Willems van Dijk K., Watkins H., Strachan D.P., Grarup N., Sever P., Poulter N., Huey-Herng Sheu W., Rotter J.I., Dantoft T.M., Karpe F., Neville M.J., Timpson N.J., Cheng C.Y., Wong T.Y., Khor C.C., Li H., Sabanayagam C., Peters A., Gieger C., Hattersley A.T., Pedersen N.L., Magnusson PKE, Boomsma D.I., de Geus EJC, Cupples L.A., van Meurs JBJ, Ikram A., Ghanbari M., Gordon-Larsen P., Huang W., Kim Y.J., Tabara Y., Wareham N.J., Langenberg C., Zeggini E., Tuomilehto J., Kuusisto J., Laakso M., Ingelsson E., Abecasis G., Chambers J.C., Kooner J.S., de Vries P.S., Morrison A.C., Hazelhurst S., Ramsay M., North K.E., Daviglus M., Kraft P., Martin N.G., Whitfield J.B., Abbas S., Saleheen D., Walters R.G., Holmes M.V., Black C., Smith B.H., Baras A., Justice A.E., Buring J.E., Ridker P.M., Chasman D.I., Kooperberg C., Tamiya G., Yamamoto M., van Heel D.A., Trembath R.C., Wei W.Q., Jarvik G.P., Namjou B., Hayes M.G., Ritchie M.D., Jousilahti P., Salomaa V., Hveem K., Åsvold B.O., Kubo M., Kamatani Y., Okada Y., Murakami Y., Kim B.J., Thorsteinsdottir U., Stefansson K., Zhang J., Chen Y.E., Ho Y.L., Lynch J.A., Tsao P.S., Chang K.M., Cho K., O'Donnell C.J., Gaziano J.M., Wilson P., Mohlke K.L., Frayling T.M., Hirschhorn J.N., Kathiresan S., Boehnke M., Struan Grant aa, Natarajan P., Sun Y.V., Morris A.P., Deloukas P., Peloso G., Assimes T.L., Willer C.J., Zhu X., Brown C.D.
Working group(s)
Million Veterans Program, Global Lipids Genetics Consortium
ISSN
1537-6605 (Electronic)
ISSN-L
0002-9297
Publication state
Published
Issued date
04/08/2022
Peer-reviewed
Oui
Volume
109
Number
8
Pages
1366-1387
Language
english
Notes
Publication types: Journal Article ; Research Support, N.I.H., Extramural
Publication Status: ppublish
Abstract
A major challenge of genome-wide association studies (GWASs) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. We highlight two of the prioritized genes, CREBRF and RRBP1, which show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.
Keywords
Chromatin/genetics, Genome-Wide Association Study, Genomics, Humans, Lipids/genetics, Polymorphism, Single Nucleotide/genetics, complex traits, fine-mapping, functional genomics, lipid biology, post-GWAS, regulatory mechanism, variant prioritization
Pubmed
Create date
24/08/2022 8:49
Last modification date
19/10/2022 5:40
Usage data