This thesis explores congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) through three interconnected studies spanning clinical assessment, genetic analysis, and transcriptomics. The research aims to enhance understanding of CHH's genetic mechanisms, improve early diagnosis, and deepen insights into the central control of reproduction.
The first study evaluates clinical and biochemical markers to differentiate between constitutional delay of growth and puberty (CDGP) and CHH in adolescents. lt charts clinical trajectories of delayed puberty patients and investigates the potential of machine learning combined with a polygenic score for early CHH diagnosis. Findings reveal that partial CHH (pCHH) is more common than previously thought. Partial CHH cannot be differentiated from CDGP using traditional biomarkers alone, however, machine learning algorithms improve diagnostic accuracy, especially when combined with a polygenic score.
The second study employs genome sequencing to elucidate genetic causes of CHH in Pakistani families. It identifies novel pathogenic variants in known GHH genes (GNRHR, K/SS7R) and discovers large deletions in ANOSI through copy number variant analysis. This approach demonstrates the value of combining single nucleotide and copy number variant analyses to improve diagnostic yield in CHH patients.
The third study conducts transcriptomic profiling of murine GnRH neurons during embryonic development. It reveals molecular identities, gene expression dynamics, and critical biological processes associated with GnRH neuron development. The study also links specific GnRH neuron trajectories to human reproductive onset, and identifies GnRH neuron trajectories with significant mutation loads in CHH patients. Collectively, these studies represent a comprehensive approach to CHH research, from clinical application to fundamental biological processes. They contribute to the evolving understanding of CHH as a complex, oligogenic disorder with various subphenotypes. The findings support a paradigm shift in medical genetics, moving towards a more nuanced comprehension of genetic disorders.
This work enhances our ability to provide accurate genetic counselling and lays the groundwork for more personalized management strategies in CHH. It also highlights the potential of advanced analytical methods, like machine learning, in rare disease research. Future directions include exploring gene-gene and gene-environment interactions, investigating non-coding regulatory regions, and developing predictive models incorporating both genetic and clinical data in larger cohorts.
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Cette thèse explore I'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (CHH) à travers trois études interconnectées, couvrant l'évaluation clinique, I'analyse génétique et la transcriptomique. Ce travail vise à améliorer la compréhension des mécanismes génétiques du CHH, son diagnostic précoce et les connaissances sur le contrôle central de la reproduction.
La première étude évalue les marqueurs cliniques et biochimiques pour différencier le retard constitutionnel de croissance et de puberté (RCCP) du CHH chez les adolescents. Elle trace les trajectoires cliniques des patients atteints de retard pubertaire et explore le potentiel de l'intelligence artificielle, combinée à un score polygénique, pour le diagnostic précoce du CHH. Les résultats montrent que le CHH partiel (pCHH) est plus fréquent que prévu et ne peut être différencié du RCCP avec les marqueurs traditionnels seuls. Les algorithmes d'apprentissage automatique améliorent la précision diagnostique, particulièrement avec un score polygénique.
La deuxième étude utilise le séquençage du génome pour élucider les causes génétiques du CHH dans des familles pakistanaises. Elle identifie de nouveaux variants pathogènes dans des gènes connus du CHH (GNRHR, K/SS1R) et découvre de grandes délétions dans ANOSl par analyse des variants liés au nombre de copies. Cette approche démontre l'intérêt de combiner les analyses des variants nucléotidiques et du nombre de copies pour améliorer le rendement diagnostique.
La troisième étude réalise un profilage transcriptomique des neurones à GnRH murins pendant le développement embryonnaire. Elle révèle les identités moléculaires, la dynamique d'expression génique et les processus biologiques critiques associés au développement des neurones à GnRH. L'étude lie également des trajectoires spécifiques des neurones à GnRH au début de la reproduction humaine et identifie des trajectoires avec des charges de mutation significatives chez les patients CHH.
Collectivement, ces études représentent une approche globale de la recherche sur le CHH, de l'application clinique aux processus biologiques fondamentaux. Elles contribuent à l'évolution de la compréhension du CHF{ comme un trouble complexe et oligogénique avec divers sous-phénotypes, soutenant un changement de paradigme en génétique médicale vers une compréhension plus nuancée des troubles génétiques.
Ce travail améliore notre capacité à fournir un conseil génétique précis et pose les bases de stratégies de gestion plus personnalisées dans le CHH. Il souligne le potentiel des méthodes analytiques avancées dans la recherche sur les maladies rares. Les orientations futures comprennent I'exploration des interactions gène-gène et gène-environnement, l'investigation des régions régulatrices non codantes, et le développement de modèles prédictifs incorporant données génétiques et cliniques.