Long-term outcomes in corticosteroid-refractory Graves’ orbitopathy treated with tocilizumab

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Serval ID
serval:BIB_56F2D5CFCC42
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Long-term outcomes in corticosteroid-refractory Graves’ orbitopathy treated with tocilizumab
Author(s)
MOI Laura
Director(s)
Ribi Camillo
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2022
Language
english
Abstract
L’orbitopathie dysthyroïdienne (OD) est une pathologie inflammatoire de l’orbite touchant environ 20% des patients atteints de maladie de Basedow (MB). La corticothérapie systémique à haute dose représente le traitement de première ligne des cas modérés à sévères. Pour les formes récidivantes ou réfractaires, plusieurs traitements immunosuppresseurs de deuxième ligne ont été étudiés. En particulier, le tocilizumab (TCZ) a fait preuve d’efficacité dans une étude publiée en 2018, montrant une amélioration du Score d’Activité Clinique (CAS) significativement plus importante dans le groupe traité avec TCZ par rapport au groupe placebo.
Nous avons conduit une étude observationnelle rétrospective sur dix patients consécutifs avec OD réfractaire aux corticostéroïdes, traités avec TCZ entre 2016 et 2019 dans le service d’Immunologie du CHUV. Le suivi médian (IQR) a été de 24 (12-36) mois.
Nous avons pu confirmer l’efficacité du traitement: l'inflammation (CAS) et l'exophtalmie se sont considérablement améliorées chez tous les patients dans les 6 mois après le début du TCZ. Une résolution de la diplopie a été observée chez sept patients. Nous avons ainsi remarqué sous TCZ une diminution des anticorps anti-récepteurs de la TSH (anti-TSHR) plus rapide par rapport à celle qui est habituellement observée dans l’histoire naturelle de la MB. Chez six patients nous avons effectué un dosage des cytokines avant d’instaurer le TCZ : les taux sériques pré-traitement de l'IL-6, revenus tous dans les normes, n'ont pas été prédicteurs de la réponse clinique à l’anti-IL6-recepteur, qui a été efficace chez tous les patients étudiés.
Durant le follow-up, des effets indésirables légers à modérés, tels que neutropénie, hypercholestérolémie et infections ont été documentés chez quatre patients. Presque un tiers des patients (trois sur dix) a développé un cancer durant le follow-up : deux patientes ont présenté un cancer du sein et une, un cancer urothélial, d’emblée métastatique. Concernant cette incidence préoccupante, nous trouvons en littérature que les patients atteints de MB présentent un risque plus élevé de développer un cancer solide par rapport à la population générale. D’autre part, le nombre relativement élevé de fumeurs dans notre petite cohorte pourrait représenter une explication supplémentaire, étant donné que le tabagisme est un facteur de risque bien connu tant pour l’OD que pour les cancers solides, comme celui du sein. En conclusion, au vu du nombre des cas de cancer observé dans notre centre chez les patients atteints d’OD modérée à sévère, nous proposons actuellement dans notre pratique d’effectuer un screening oncologique au baseline chez cette population susceptible de recevoir de fortes doses cumulées d’immunosuppresseurs, avec une attention toute particulière pour les patients avec une histoire familiale et/ou fumeurs.
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Background: Up to 20% of patients with moderate to severe Graves' orbitopathy (GO) do not respond to high‐dose glucocorticoids (GC). A few studies, including a randomized trial, have demonstrated the efficacy of interleukin‐6 (IL‐6) blockade with tocilizumab (TCZ) in GC‐refractory GO. However, data on predictors of re- sponse to TCZ and long‐term outcomes are lacking.
Methods: Observational single‐center study on ten consecutive patients treated with TCZ for GC‐refractory GO, between 2016 and 2020. Median (interquartile range) follow‐up was 24 (12–36) months.
Results: Inflammation and exophthalmos improved dramatically in all patients within months after starting TCZ. Mean Clinical Activity Score decreased from 4.80 ± 1.13 to 0.70 ± 0.82 points at 6 months (mean change: −4.10 ± 1.52; p < .0001). Proptosis improved from 23.2 ± 2.1 to 20.6 ± 2.0 mm at 6 months (mean change:
−2.9 ± 1.4 mm; p < .0001). Diplopia resolved in 7 patients. Thyroid receptor anti- bodies decreased markedly during TCZ treatment. Baseline serum IL‐6 levels did not predict clinical response. TCZ was well‐tolerated. During follow‐up, 3 patients were diagnosed with cancer (breast cancer in 2 and urothelial cancer in 1).
Conclusions: TCZ was rapidly effective and well‐tolerated in our patients with GC‐ refractory GO. Four patients experienced mild/moderate adverse events as neu- tropenia, hyperlipidemia, and infections; nearly a third developed cancer during the follow‐up. The increased incidence observed could be explained by the high pre- valence of smokers, that are at higher risk for Graves' orbitopathy and solid malig- nancies as breast cancer. Thus, regular cancer screening could be proposed to this vulnerable population receiving high doses of immunosuppressants.
Keywords
breast cancer, clinical activity score, Graves' disease, Graves' orbitopathy, interleukin‐6, tocilizumab, TSHR antibodies
Create date
29/03/2022 15:43
Last modification date
13/04/2022 7:10
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