Optimizing therapies that target the mTOR signaling pathway in cancer

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Serval ID
serval:BIB_5613C1C56264
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Optimizing therapies that target the mTOR signaling pathway in cancer
Author(s)
Faes Kathrin Seraina
Director(s)
Demartines Nicolas
Codirector(s)
Dormond Olivier
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Address
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne
SUISSE

Publication state
Accepted
Issued date
2017
Language
english
Abstract
Les tumeurs sont caractérisées par un environnement acide qui influence le comportement des cellules cancéreuses et affecte leurs réponses à la chimio- et radiothérapie. Récemment, de nouveaux types de traitement anticancéreux ont été développés comme les inhibiteurs du complexe-1 de la protéine mTOR (mTORCI) ou les inhibiteurs du facteur de croissance vasculaire VEGF qui préviennent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins intra-tumoraux. L'effet de l'acidité sur ces traitements n'est pas bien caractérisé et représente l'intérêt principal de ce travail. Nous avons trouvé que l'acidité tumorale rendait les cellules tumorales résistantes aux inhibiteurs de mTORCI comme la rapamycine. En effet, l'effet anti-prolifératif de la rapamycine est réduit lorsque les cellules tumorales sont cultivées à un pH acide. De plus, l'activité de mTORCI est inhibée en milieu acide, suggérant que les cellules tumorales prolifèrent indépendamment de mTORCI en conditions acides. Dans un modèle murin de xénogreffes tumorales, l'administration de bicarbonate de sodium pour augmenter le pH intra-tumoral potentialise les effets anti-cancéreux de la rapamycine. De façon similaire, l'inhibition de l'enzyme anhydrase carbonique IX, qui joue un rôle important dans l'acidification du microenvironnement tumoral augmente également l'efficacité anti-tumorale de la rapamycine.
Nous avons aussi observé que l'acidité bloque la réponse des cellules endothéliales au VEGF. Au niveau moléculaire, l'acidité diminuait spécifiquement l'expression de récepteur 2 du VEGF (VEGFR-2). Par conséquence, les traitements qui ciblent le VEGF et son récepteur VEGFR-2 comme le sunitinib ou le sorafénib perdent leurs effets anti-prolifératifs en milieu acide. In vivo, dans des xénogreffes tumorales murines, la neutralisation de l'acidité tumorale par le bicarbonate de sodium augmente le pourcentage de vaisseaux sanguins tumoraux qui expriment le VEGFR- 2. De plus, l'utilisation du bicarbonate de sodium combinée au sunitinib résulte en un effet anti-tumoral augmenté.
En conclusion, ces résultats montrent que l'acidité tumorale diminue l'effet anti¬tumoral des inhibiteurs de mTORCI et du VEGF. Ainsi des stratégies thérapeutiques qui augmentent le pH intra-tumoral potentialisent l'effet de ces inhibiteurs et méritent d'être testées dans un contexte clinique.
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Tumors classically display an acidic microenvironment. In turn, acidity profoundly influences the behavior of cancer cells and for instance promûtes invasiveness and favors immune escape. In addition, acidity affects the response of cancer cells to chemo- and radiotherapy. Recently, novel modalities of cancer treatment have been developed such as blocking the mammalian target of rapamycin complex-1 (mTORCI) or preventing the formation of new blood vessels by targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF). Currently, the effect of acidity on these types of treatment remains poorly characterized and is therefore the main interest of our study.
We found that the acidic tumor microenvironment renders cancer cells résistant to mTORCI inhibitors such as rapamycin. Indeed, the anti-proliferative efficacy of rapamycin is significantly reduced if cancer cells are cultured in médium buffered to acidic pH. Furthermore, at acidic pH, mTORCI activity is inhibited, suggesting that cancer cells proliferate independently of mTORCI in acidic conditions. In mouse tumor xenograft models, the use of sodium bicarbonate to increase the intra-tumoral pH significantly potentiates the anti-cancer efficacy of rapamycin. Similarly, targeting the carbonic anhydrase IX enzyme, which plays a major rôle in acidifying the tumor microenvironment, increases the anti-cancer benefits of rapamycin. We further observed that acidity blocks VEGF-mediated endothelial cell response. At a molecular level, acidity significantly and specifically decreased the expression of VEGF receptor-2 (VEGFR-2) by endothelial cells. Consequently, anti-angiogenic therapies that target the VEGF/VEGFR-2 axis such as sunitinib and sorafenib failed to block endothelial cell prolifération in acidic conditions. In vivo, neutralizing tumor acidity with sodium bicarbonate increased the percentage of endothelial cells expressing VEGFR-2 in tumor xenografts. Furthermore, combining sodium bicarbonate with sunitinib provided stronger anti-cancer activity than either treatment alone.
Taken together, these results show that tumor acidity influences the anti-cancer efficacy of mTORCI inhibitors and components that target VEGF. Therapeutic stratégies that increase the intra-tumoral pH potentiate the efficacy of these inhibitors and warrant further clinical évaluation.
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Malgré de récents progrès en recherche, le cancer reste une cause principale de mortalité dans les pays industrialisés. Il est donc important de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi celles-ci, on note les thérapies ciblées dont le but est d'inhiber spécifiquement les protéines responsables de la croissance tumorale comme par exemple l'inhibition de la protéine appelée mTOR. De même, les traitements anti- angiogéniques dont le but est de bloquer l'apport sanguin dans une tumeur en inhibant la formation des vaisseaux sanguins intra-tumoraux, en ciblant le facteur de croissance vasculaire appelé VEGF. Malheureusement, ces nouveaux types de traitement n'ont apporté pour l'heure que des bénéfices transitoires, et les tumeurs finissent par progresser malgré le traitement. Il est donc important de caractériser les mécanismes de résistances utilisés par les cellules tumorales contre ces nouveaux traitements afin d'en améliorer leur efficacité. Dans ce travail, nous avons étudié les conséquences de l'acidité tumorale sur les effets anti-cancéreux des inhibiteurs de mTOR et des inhibiteurs de l'angiogenèse tumorale. En utilisant des cellules tumorales et endothéliales en culture, nous avons trouvé qu'en milieu acide les inhibiteurs de mTOR et les inhibiteurs de VEGF n'avaient plus d'effet. De même, nous avons observé dans des modèles de cancers murins, que de bloquer les protéines responsables de l'acidification des tumeurs améliorait l'efficacité de ces inhibiteurs. De façon similaire, la combinaison de ces inhibiteurs avec du bicarbonate de sodium qui bloque l'acidité dans les tumeurs a un effet bénéfique comparé à l'utilisation seule de ces inhibiteurs. Dès lors, nos résultats démontrent que l'acidité tumorale est un facteur de résistances aux inhibiteurs de mTOR et aux inhibiteurs du VEGF. Ils montrent également que les stratégies thérapeutiques visant à bloquer cette acidité potentialisent l'effet de ces inhibiteurs et méritent d'être testées dans des études cliniques.
Create date
04/04/2017 12:16
Last modification date
20/08/2019 15:10
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