Contexte
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) sarcomérique est une maladie cardiaque génétique de transmission autosomique dominante relativement fréquente (prévalence estimée: un adulte sur 200-500). Actuellement, un variant pathogène causal peut être détecté chez environ 60% des patients avec diagnostic clinique de CMH. Deux des gènes impliqués couvrent la majorité (70%) des mutations retrouvées à l’issue d’un test génétique: la protéine C liant la myosine (MYBPC3) et la chaîne lourde de la myosine bêta (MYH7). Bien que la détermination du génotype ait permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à la base du phénotype, elle ne peut pas être utilisée comme valeur prédictive du pronostic individuel dans la pratique clinique. En effet, les phénomènes de pénétrance incomplète et d’expressivité variable typiques de la CMH remettent en cause le modèle de transmission de la maladie traditionnellement décrit comme monogénique. Suggérant une interaction complexe entre substrat génétique, gènes modificateurs et facteurs environnementaux, ils entravent aujourd’hui encore l’établissement d’une corrélation génotype-phénotype.
Objectifs
L’objectif primaire de cette étude consiste à décrire le spectre et la fréquence de détection des variants pathogènes (V), probablement pathogènes (IV) ou de signification inconnue (III) retrouvés dans la cohorte locale de patients avec diagnostic clinique de CMH, défini selon les Guidelines de la Société Européenne de Cardiologie.
L'objectif secondaire est d’évaluer le phénotype clinique et le pronostic des patients en fonction de la présence versus de l’absence d’un variant détecté ou d’un test génétique effectué ainsi qu’en fonction de l’objectivation d’un variant du gène MYH7 versus d’autres gènes sarcomériques, permettant ainsi l’analyse d’une relation entre génotype et phénotype.
Méthodes
Une étude observationnelle rétrospective de cohorte a été menée chez 65 patients avec diagnostic de CMH sarcomérique et figurant dans le registre des cardiomyopathies du CHUV. Nous avons recensé pour chaque patient la/les mutation(s) pathogène(s) identifiée(s) dans le cadre de sa prise en charge clinique. Afin d’étudier la relation entre le génotype et le phénotype observés, nous avons relevé les données épidémiologiques, cliniques, électrocardiographiques (ECG et Holter de 24 heures) ainsi que de l’imagerie (échocardiographie et IRM cardiaque) et de l’ergométrie. Les événements cardiovasculaires présentant un intérêt (p.ex. développement d'insuffisance cardiaque, survenue d'événements rythmiques, réponse aux traitements ou interventions prodigués) ont par ailleurs été recensés.
Résultats
Parmi les 65 patients, 28 (43%) ont effectué un test génétique. Un variant génétique a été détecté chez 23 patients, dont 10 (43%) avec mutation du gène MYH7, 11 (48%) avec mutation du gène MYBPC3, 1 (4%) avec mutation du gène MYL3 et 1 (4%) avec mutation du gène TNNI3. Les patients porteurs d’un variant sarcomérique sont plus jeunes au moment du diagnostic et ont une épaisseur pariétale maximale plus importante que ceux non-porteurs d’un variant sarcomérique ou n’ayant pas effectué de test génétique (p=0.03 et p=0.01 respectivement). Les patients du groupe «MYH7» ont un gradient trans-aortique maximal au Valsalva plus important et ont bénéficié de plus d’interventions de réduction septale (endpoint combiné «thérapies de réduction septale») que ceux du groupe «autres variants» (p=0.03 et p=0.02 respectivement). De plus, le groupe «MYH7» a tendance à avoir une prévalence augmentée pour l’endpoint combiné «insuffisance cardiaque» (incluant les décès et hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque et les greffes cardiaques) (p=0.07).
Conclusion
Le spectre et la fréquence de détection des variants répertoriés dans notre cohorte de patients atteints de CMH sarcomérique sont similaires aux données retrouvées dans la littérature. Notre analyse détaillée de la relation génotype-phénotype suggère un décours de la maladie plus sévère associé à un pronostic plus défavorable chez les patients porteurs d’un variant du gène MYH7. La poursuite de la recherche clinique, notamment par une approche multicentrique, permettrait de clarifier la relation génotype-phénotype chez les patients atteints de CMH.