Role of the transcription factor T cell factor-1 (TCF-1) for T cell development

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Serval ID
serval:BIB_43120
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Role of the transcription factor T cell factor-1 (TCF-1) for T cell development
Author(s)
Goux D.
Director(s)
Held W.
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Address
Lausanne
Publication state
Accepted
Issued date
2004
Language
english
Number of pages
103
Notes
REROID:R003830572; 30 cm ill; Old school value: Université de Lausanne
Abstract
SUMMARY
Successful development of T cells in the thymus is dependent on the proliferation, differentiation and survival of precursor cells. Some of the key events of T cell maturation critically depend on the T cell receptor (TCR). At an early stage of development, T cell maturation is mediated by the pre-TCR, which depends on a functionally rearranged TCRβ chain. Additional factors unrelated to the TCR (like NOTCH, SCF, IL7, TCF-1) are also crucial for lineage decisions and normal T cell development.
This thesis has addressed the role of the HMG (high mobility group) box transcription factor T cell factor-1 (TCF-1) for thymocyte development. TCF-1 has been identified as a nuclear effector of the canonical Wnt signaling pathway. TCF-1 activates the transcription of Wnt responsive target genes upon interacting with the Wnt-signaling intermediate β-catenin. TCF-1 deficiency leads to multiple distinct thymocyte developmental blocks. At the most immature stage of thymocyte development (i.e. the CD4-CD8- cells) one block affects the pre-TCR checkpoint where extensive thymocyte proliferation is normally induced. Here, we have addressed the precise role of TCF-1 at the pre-TCR stage to see whether pre-TCR dependent and independent pathways cooperate to ensure thymocyte development.
We found that TCF-1-deficient thymocytes are able to generate a functional pre-TCR since cycling and differentiation were induced relatively normally. However, preTCR+ TCF- 1-deficient thymocytes underwent rapid cell death upon growth factor withdrawl. TCF-1 thus dissociates proliferative from survival signals in immature pre-TCR+ thymocytes. Moreover, we show that the catenin domain of TCF-1 is required for the survival of proliferating pre- TCR+ thymocytes. However, thymocyte survival did not depend on the putative co-activator γ-catenin, suggesting a major role for β-catenin. Active β-catenin (signaling-competent) is present in immature thymocytes prior to pre-TCR signaling thus active β-catenin arises independently from pre-TCR signaling, most likely via Wnt signals. Upon the induction of pre-TCR signaling, TCF-1 was upregulated whereas the level of signaling-competent β-catenin did not increase. Thus, Wnt signals maintain a pool of stable β-catenin whereas pre- TCR signaling induces TCF-1. These findings suggest that TCF-1 mediates the cooperation of pre-TCR and canonical Wnt signals to ensure survival of pre-TCR+ thymocytes during thymocyte development.
RESUME
Les cellules précurseurs T se développent en cellules matures au sein du thymus au cours de phénomènes de prolifération et de différenciation. Des événements cruciaux de la maturation des lymphocytes T dépendent du récepteur aux antigènes des cellules T, le TCR. A un stade précoce du développement, une forme immature du TCR, le pré-TCR permet cette maturation. D'autres facteurs de nature différente du TCR (NOTCH, SCF, IL7,TCF-1) jouent aussi un rôle décisif pour assurer un développement normal des lymphocytes T. Cependant, ces mécanismes sont encore mal connus.
Ainsi, mon travail de thèse a consisté à étudier le rôle du facteur de transcription TCF-1 (T-cell factor 1) pendant la maturation des thymocytes. TCF-1 est un effecteur nucléaire essentiel de la voie de signalisation Wnt. TCF-1 en association avec la protéine β-caténine, le second messager de la voie de signalisation Wnt, permet la transcription de gènes cibles. Le développement des lymphocytes T est défectueux dans les souris n'exprimant pas TCF-1, suggérant l'importance de ce dernier. A un stade précoce du développement, la maturation des lymphocytes T est altérée au point de contrôle du pré-TCR. Dans cette étude, nous avons analysé le rôle précis de TCF-1 à ce point de contrôle et évalué si une intéraction existait entre les voies de signalisation dépendantes et indépendantes du pré-TCR éxistait.
Les résultats présentés ici montrent qu'en l'absence de TCF-1, les thymocytes immatures forment un pré-TCR fonctionnel capable d'induire une prolifération et une différenciation normales des lymphocytes T. Cependant, ces cellules présentent une plus forte mortalité. Le facteur TCF-1 dissocie donc les signaux de prolifération des signaux de survie normalement assurés par le pré-TCR. De plus, nous avons démontré que le domaine de TCF-1 permettant la liaison à la molecule β-caténine est essentiel pour la survie des thymocytes au point de contrôle du pré-TCR. A un stade de différenciation antérieure au point de contrôle du pré-TCR, la forme active de signalisation de la β-caténine est présente. Elle n'est donc pas induite par le pré-TCR mais plutôt par la voie de signalisation Wnt. Toutefois la signalisation par le pré-TCR induit l'expression de TCF-1 tandis que la forme active de la β-caténine n'est pas affectée. Ces résultats montrent que le facteur de transcription TCF-1 permet la coopération entre les voies de signalisation pré-TCR et de Wnt assurant ainsi la survie des thymocytes au point de contrôle du pré-TCR.
Create date
19/11/2007 13:39
Last modification date
29/05/2020 11:43
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