Enforced PGC-1ɑ expression promotes CD8 T cell fitness, memory formation and anti-tumor immunity

Details

Ressource 1 Sous embargo indéterminé.
State: Public
Version: After imprimatur
License: Not specified
Serval ID
serval:BIB_2D4ABE6915B2
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Enforced PGC-1ɑ expression promotes CD8 T cell fitness, memory formation and anti-tumor immunity
Author(s)
DUMAUTHIOZ Nina
Director(s)
Romero Pedro
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2020
Language
english
Abstract
Cancer immunotherapy aims to exploit immune cells to efficiently target tumors. In my thesis work, we evaluated the reprogramming capacity of CD8 T cells by overexpressing a mitochondrial biogenesis regulator with the goal to improve the anti-tumor potential of adoptive cell transfer (ACT) therapy.
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1- (PGC-1α) is a master modulator of mitochondrial biogenesis. Through the co-activation of its target transcription factors, PGC-1α promotes mitochondrial DNA replication as well as oxidative phosphorylation (OXPHOS) and fatty acid oxidation (FAO). Since memory CD8 T cells rely on OXPHOS and FAO to sustain their energetical needs, we tested whether PGC-1α overexpression could reprogram CD8 T cells toward memory. Interestingly, PGC-1α-engineered T cells persisted better and enhanced their expression of central memory markers with the overall phenotype of KLRG1- CD127+ and CD62L+ CD44+ upon ACT followed by an acute bacterial infection. In addition, the enforced expression of PGC-1α ameliorated the recall capacity of CD8 T cells upon antigen re-challenge. Metabolically, PGC-1α overexpression promoted mitochondrial fitness, while preserving the cells from ROS-related damages.
Importantly, ACT of PGC-1α-engineered T cells in tumor-bearing mice resulted in an improved tumor control. Consistently, we detected higher frequencies of PGC-1α-transduced T cells at the tumor site and in the periphery. Of note, the enhanced mitochondrial respiration was maintained in PGC-1α-TILs despite the metabolic pressure of the tumor microenvironment (TME). Strikingly, PGC-1α-overexpressing TILs re-transferred in a tumor-free host, and re- challenged with Listeria-OVA infection, remained able to form potent memory cells with improved mitochondrial fitness. However, despite the similar level of PD-1 expression on SCR and PGC-1α-transduced T cells, the combination of PD-1 checkpoint blockade and ACT of PGC- 1α-engineered T cells in tumor-bearing mice did not display an additive effect.
In-depth metabolic evaluation of PGC-1α-transduced cells revealed an increase in metabolites related to purine/pyrimidine pathways as well as FAO. It remains to be assessed whether these metabolites are part of the PGC-1α-mediated mechanisms resulting in CD8 T cell reprograming toward higher persistence and enhanced anti-tumor immunity.
Taken together, we demonstrated the therapeutic potential of targeting PGC-1α in CD8 T cells to improve T cell-based immunotherapy. Consequently, our results highlight the interest of testing drugs/compounds able to promote mitochondrial biogenesis in order to boost the survival and anti-tumor capacity of CD8 T cells.
--
L’immunothérapie contre le cancer se définit par l’utilisation des cellules immunitaires afin d’éradiquer la masse tumorale. Dans ce travail de thèse, nous avons évalué la capacité de reprogrammation des lymphocytes T CD8 par la surexpression d’un régulateur clé de la biogenèse mitochondriale afin d’améliorer le potentiel anti-tumoral des cellules génétiquement modifiées.
Le peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1- (PGC-1α) est un important régulateur de transcription impliqué dans la biogenèse mitochondriale. Par la co- activation de ses facteurs de transcriptions cibles, PGC-1α promeut la réplication de l’ADN mitochondrial, ainsi que la phosphorylation oxydative et l’oxydation des acides gras. Au vu de la dépendance des cellules T CD8 mémoires pour la phosphorylation oxydative et la dégradation d’acides gras, nous avons testé si la surexpression de PGC-1α pouvait reprogrammer les cellules T CD8 à devenir mémoires. En effet, les cellules T modifiées pour exprimer PGC-1α, ont démontré une meilleure persistance et une plus grande expression de marqueur de mémoire, caractérisé par KLRG1- CD127+ and CD62L+ CD44+, après leur transfert suivi d’une infection aigüe. De plus, l’augmentation de PGC-1α dans les cellules T a permis d’accroître leur capacité de réponse lors d’une deuxième rencontre avec le même pathogène. Métaboliquement, la surexpression de PGC-1α a favorisé l’activité mitochondriale, tout en préservant les cellules des dommages liés aux ROS.
De surcroît, le transfert adoptif de cellules modifiées pour augmenter PGC-1α dans des souris greffées avec une tumeur, a résulté en un meilleur contrôle de la masse cancéreuse. En association avec un effet anti-tumoral augmenté, nous avons détecté de plus hautes fréquences des cellules sur-exprimant PGC-1α au site de la tumeur ainsi que dans la périphérie. Il est intéressant de relever que l’amélioration de la respiration mitochondriale était maintenue dans les cellules T transduites par PGC-1α même au sein de la tumeur, malgré la pression métabolique et hypoxique du microenvironnement tumoral. De plus, l’isolation de cellules T de la tumeur surexprimant PGC-1α et leur re-transfert dans un nouvel hôte sain, suivi d’une infection aigüe, a démontré que leur capacité à former des cellules mémoires était conservée. Cependant, la combinaison d’un inhibiteur de point de contrôle ciblant PD-1 et le transfert de cellules sur-exprimant PGC-1α n’ont pas conduit à des effets additifs dans des souris portant des tumeurs.
L’évaluation détaillée des métabolites générés par les cellules surexprimant PGC-1α a révélé une augmentation des facteurs liés à la signalisation des purines et pyrimidines, ainsi qu’à la dégradation des acides gras. Il reste à élucider si ces métabolites prennent part aux mécanismes d’actions de la surexpression de PGC-1α menant à la reprogrammation des cellules T CD8 vers une meilleure persistance et réponse contre la tumeur.
Pour conclure, nous avons montré le potentiel thérapeutique de PGC-1α lorsque surexprimé dans les cellules T CD8 afin d’améliorer l’immunothérapie contre le cancer. Au-delà de la manipulation génétique, nos résultats promeuvent l’intérêt de tester des molécules permettant l’augmentation de la biogenèse mitochondriale visant à augmenter la survie et les capacités anti-tumorales des cellules T CD8.
Create date
06/04/2020 10:25
Last modification date
15/06/2020 9:55
Usage data