Renal programming by transient postnatal overfeeding: the role of senescence pathways

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State: Public
Version: After imprimatur
License: Not specified
Serval ID
serval:BIB_27CFCC376627
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Renal programming by transient postnatal overfeeding: the role of senescence pathways
Author(s)
Juvet Christian
Director(s)
Chehade Hassib
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2020
Language
english
Abstract
Une augmentation de la prévalence des maladies chroniques non transmissibles, parmi lesquelles les maladies rénales chroniques, est décrite globalement à l’échelle mondiale. De multiples études ont permis de mettre en évidence l’importance de l’environnement durant la vie fœtale et postnatale précoce dans le risque de développer une maladie chronique à l’âge adulte. Ce concept est plus largement connu sous le nom de l’hypothèse de Barker ou de DOHaD (developmental origins of health and disease).
Dans le cas particulier de la maladie rénale chronique, l’impact de la nutrition postnatale immédiate sur le développement des maladies rénales à l’âge adulte a été démontré. Dans un modèle murin, une suralimentation postnatale précoce et transitoire est associée à une augmentation de la pression artérielle, de l’albuminurie et de la sclérose glomérulaire à l’âge adulte. Toutefois les altérations moléculaires sous-jacentes restent peu connues. Si des modifications dans certaines voies de transduction, notamment de l’angiotensine II, ont été démontrées, les voies de transduction régulant la sénescence cellulaire n’ont pas été étudiées dans ce contexte.
Les voies de transduction de la sénescence cellulaires sont nécessaires pour le développement physiologique du rein durant l’organogenèse, elles sont également impliquées dans le vieillissement rénal et dans des conditions pathologiques telles que la sclérose glomérulaire et/ou la fibrose rénale.
Dans ce contexte, cette étude vise à analyser le rôle des voies de transduction de la sénescence cellulaire dans le développement de la maladie rénale chronique après une suralimentation postnatale précoce et transitoire dans un modèle murin.
Afin d’induire une suralimentation, les portées de souriceaux ont été réduites à trois animaux, contre neuf dans le groupe contrôle. Une portée réduite implique la répartition du lait maternel parmi un plus petit nombre de souriceaux, avec ainsi une suralimentation de chaque souriceau de la portée. La suralimentation est limitée à la période de lactation avec un accès libre à la nourriture par la suite.
Cette étude montre que les animaux suralimentés ont une activité augmentée de β-Galactosidase, un marqueur de la sénescence, dans le rein à la fin de la période de lactation. Cette activation des voies de transduction de la sénescence est également montrée par une altération des facteurs clés de cette voie de transduction, avec une augmentation de l’expression rénale de P53 et une diminution du rapport P-Rb/Rb. Parallèlement, la Sirtuine 1, un facteur promoteur de longévité et associé à de multiples effets bénéfiques dans le rein par l’interaction avec de nombreuses voies de transduction, est abaissé à la fin de la période de lactation dans le rein des animaux suralimentés.
Aucune de ces modifications n’est retrouvée à l’âge adulte. Ceci peut être expliqué par le fait que le rein est un organe non régénératif et qu’un stimulus nocif transitoire, tel qu’une suralimentation postnatale précoce et transitoire par du lait maternel durant la période de lactation, peut causer une insuffisance rénale chronique à l’âge adulte. Cette étude montre pour la première fois que la suralimentation postnatale transitoire, connue pour favoriser le développement de la maladie rénale chronique à l’âge adulte, est associé à une surexpression des voies de transduction de la sénescence et une diminution de l’expression de la Sirtuine 1 dans le rein à la fin de la période de lactation. Il est important de noter que ces effets sont observés alors même que la suralimentation est induite avec du lait maternel, connu pour avoir un effet protecteur sur la pression artérielle adulte.
De futures études incluant un blocage des voies de transduction de la sénescence ou une induction de la Sirtuine 1 sont nécessaire afin de prouver l’effet de causalité des altérations décrites.
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Background: Early nutrition influences the risk of chronic kidney diseases (CKDs) development in adulthood. Mechanisms underlying the early programming of altered renal function remain incompletely understood. This study aims at characterizing the role of cell senescence pathways in early programming of CKD after transient postnatal overfeeding.
Materials and Methods: Reduced litters of 3 mice pups and standard litters of 9 mice pups were obtained to induce overfed animals during lactation and control animals, respectively. Animals were sacrificed at 24 days (weaning) or at 7 months of life (adulthood). Body weight, blood pressure, kidney weight, and glomerular count were assessed in both groups. Senescence pathways were investigated using β-Galactosidase staining and Western blotting of P16, P21, P53, P-Rb/Rb, and Sirtuin 1 (Sirt1) proteins.
Results: Early overfed animals had a higher body weight, a higher blood pressure at adulthood, and a higher glomerular number endowment compared to the control group. A higher β-Galactosidase activity, a significant increase in P53 protein expression (p = 0.0045) and a significant decrease in P-Rb/Rb ratio (p = 0.02), were observed at weaning in animals who underwent early postnatal overfeeding. Protein expression of Sirt1, a protective factor against accelerated stress-induced senescence, was significantly decreased (p = 0.03) at weaning in early overfed animals.
Conclusion: Early postnatal overfeeding by litter size reduction is associated with increased expression of factors involved in cellular senescence pathways, and decreased expression of Sirt 1 in the mouse kidney at weaning. These alterations may contribute to CKD programming after early postnatal overfeeding.
Keywords
programming, overnutrition, postnatal overfeeding, kidney, chronic kidney disease, developmental origins of health and disease
Create date
24/07/2020 11:13
Last modification date
05/09/2020 6:26
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