ROLE OF TOLL-INTERACTING PROTEIN (TOLLIP) IN COLITIS-ASSOCIATED CANCER

Details

Request a copy
Serval ID
serval:BIB_24F062B30462
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
ROLE OF TOLL-INTERACTING PROTEIN (TOLLIP) IN COLITIS-ASSOCIATED CANCER
Author(s)
BEGKA Christina
Director(s)
Maillard Michel
Codirector(s)
Moradpour Darius
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Address
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne
SUISSE

Publication state
Accepted
Issued date
2018
Language
english
Abstract
Les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (Mil) souffrent d'une colite chronique récidivante et présentent un risque élevé de développer un cancer associé à la colite (CAC). Il s'agit d'un type de cancer colorectal agressif et complexe sur le plan étiologique. Un réglage fin de la signalisation innée est indispensable pour éviter les réponses inflammatoires aberrantes. La protéine « Toll-interacting protein » (Tollip), un régulateur endocytique du sytème immunitaire inné aux propriétés anti-inflammatoires, protège les souris contre le développement d'une colite expérimentale. Le but de cette étude était d'investiguer le rôle de Tollip dans la cancérogenèse colorectale. J'ai émis l'hypothèse qu'une augmentation de la sensibilité à la colite augmenterait l'incidence de CAC lors de l'ablation de Tollip. De manière surprenante, j'ai observé que les souris déficientes en Tollip étaient partiellement protégées du cancer type CAC avec une diminution en taille et en nombre de polypes par rapport aux contrôles. De plus, j'ai observé que le taux d'apoptose ainsi que le taux de prolifération cellulaire au sein des polypes était réduit chez les souris déficientes en Tollip. Bien que plus sensibles à la colite aiguë, j'ai observé que dans le modèle CAC, les réponse inflammatoires étaient moins marquées chez les souris déficientes en Tollip que chez les contrôles. Cette différence de susceptibilité au cancer n'était à priori pas dû à des modifications de composition de la flore puisque l'étude comparative du microbiote intestinal avant et après induction du CAC n'a montré aucune différence notable entre les souris Tollip et WT. Par contre, j'ai constaté que l'ablation de Tollip avait un impact sur le profil d'expression de molécules de surface associées au recrutement des lymphocytes T aux sites inflammatoires.. Remarquablement, cet effet était encore plus important en cas de cancer associé à la colite et se manifestait par une diminution importante du nombre de cellules CD3+ infiltrant la tumeur. Ce déficit en recrutement de lymphocytes T était particulièrement visible au sein des cellules T régulatrices type CD4+ Foxp3+. De manière importante, je n'ai pas observé de déficit de différentiation puisque ces anomalies n'étaient visibles que dans les polypes et non dans les organes lymphoides périphériques. Finalement, j'ai étudié si les données que j'avais obtenues chez la souris correspondaient à une différence d'expression de Tollip au sein de polypes sporadiques et de lésions dysplasiques de patients. Ceci était bien le cas puisque j'ai détecté une expression élevée de Tollip au sein de biopsies de patients atteints de CAC par rapport à des sujets souffrant de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn. Par contre, l'expression était diminuée dans les lésions de cancer colorectal sporadique par rapport à la muqueuse normale avoisinante. En conclusion, j'ai démontré que Tollip joue un rôle clé dans la régulation du recrutement lymphocytaire dans l'intestin. Ces anomalies ont des implications importantes pour la pathogenèse du cancer associé à la colite chez la souris et l'homme. Cette étude suggère que Tollip puisse être une nouvelle cible contre la carcinogenèse associée à la colite.
--
Inflammatory bowel diseases (IBD) patients suffering from chronic relapsing colitis present a high risk in developing colitis-associated cancer (CAC), an etiologically complex and aggressive type of colorectal cancer. Fine tuning of innate immune signaling by negative regulators is indispensable for abolishing aberrant inflammatory responses. Toll-interacting protein (Tollip), a potent endocytic innate regulator with anti-inflammatory properties protects micefrom colitis susceptibility. The aim of this study was to investigate the rôle of Tollip in colorectal carcinogenesis. I hypothesized that increased colitis susceptibility will increase CAC incidence upon Tollip ablation. Surprisingly, I observed that Tollip deficient mice were partially protected from CAC pathology by developing reduced tumor incidence and size. Moreover, reduced proliferative and apoptotic epithelial turnover rates impaired tumor progression in Tollip deficient mice. Although more susceptible to acute colitis, I observed that Tollip deficient mice failed to mount pronounced chronic inflammatory responses compared to wild-type (WT) littermates. Investigation of commensal microbiota composition in Tollip + and WT littermates prior and post CAC- inducing treatment showed no significant altérations relevant with the observed phenotype. I observed that Tollip ablation led to defects in T cell homing molecules, such as CD62L selectin, under homeostatic conditions. Remarkably, this was even more prominent upon inflammation-driven cancer with a profound réduction in tumor infiltrating CD3+ T cells. This impaired T cell recruitment, mainly including CD4+ Foxp3+ T regulatory cells, could not be detected in the periphery and was restricted to colonie mucosa during carcinogenesis. Finally, I detected high Tollip mRNA expression in biopsies from CAC patients with high dysplastic grade compared to IBD, sporadic colorectal cancer and normal mucosa biopsies in agreement with the murine in vivo data. In conclusion, I demonstrated that Tollip plays a significant rôle in CAC development and risk by modulating lymphocytes infiltration and influencing anti-tumoral immune responses in mice. This study proposes Tollip as a novel target against colitis-associated carcinogenesis
Create date
14/05/2018 8:57
Last modification date
20/08/2019 13:03
Usage data