Innate Lymphoid Cells (ILCs) are constituted of three différent functional subsets that mirror the three main CD4 T helper cell subsets: Th1, Th2 and Th17. In a first part of this thesis, we performed an in-depth study of the proportions and phenotype of ILCs present among the peripheral blood lymphocytes from healthy individuals. We then studied ILCs present in both healthy lymphoid and non lymphoid tissues as well as in patients bearing solid tumors. ILC proportions, phenotype and cytokine production are notably dysregulated in patients in a subset- and tumor-dependent manner. In this study, we focused on a previously unrecognized CD127+ c-KIT" CRTH2" CD56+ ILC population that we further studied in the second part. Based on extracellular, metabolic and transcriptomic profiles, we demonstrate that this population is distinct from conventional helper ILC and NK subsets. Given their high cytotoxic properties, we named them "ILC-killer" ("ILC-k"). ILC-k are able to mediate tumor cells lysis in an NKp30-, NKp80- and TRAIL-dependent, but KIR-independent manner. Analysis of ILC-k in Acute Myeloid Leukemia (AML) patients at diagnosis and remission revealed that their cytotoxic profile is impaired at diagnosis while restored upon remission. Overall, our data suggest that ILC-k might be targeted in cancer patients to improve clinical outcome.
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Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) sont constituées de trois sous-groupes reflétant la classification des lymphocytes T auxiliaires en trois sous-populations : Th1, Th2 etTh17. Dans la première partie de cette thèse, nous avons caractérisé en profondeur la fréquence et le phénotype des ILCs dans le sang périphérique de donneurs sains. Nous avons ensuite analysé les ILCs présentes dans les tissus sains lymphoïdes et non lymphoïdes ainsi que chez les patients atteints de tumeurs solides. Leur proportion, leur phénotype et leur production de cytokines diffèrent notamment chez ces patients par rapport aux donneurs sains, et ce en fonction du sous-groupe d'ILC et du type de cancer. Cette première partie de résultats nous a également permis de constater l'existence d'un sous-groupe d'ILC au phénotype suivant : CD127+c-KIT" CRTH2" CD56+ CD16", qui n'a pas encore été mis en évidence dans les études publiées jusqu'à présent. Dans la seconde partie, nous nous sommes donc concentrés sur l'étude de ces cellules. Celles-ci sont en particulier bien distinctes des sous-groupes conventionnels d'ILCs et de cellules NKs, par leur profil extracellulaire, leur métabolisme et leur transcriptome. Nous les avons nommées « ILC-killer » (« ILC-k ») en raison de leur fort potentiel cytotoxique. Les ILC-k sont capables d'induire la lyse de cellules tumorales indépendamment des récepteurs KIRs en utilisant les voies des molécules NKp30, NKp80 et TRAIL. Chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, l'analyse des ILC- k aussi bien lors de leur diagnostic qu'à leur rémission nous a permis de démontrer que le profil cytotoxique de ces cellules est inhibé par la tumeur. Nos résultats suggèrent que les ILCs et, en particulier, les ILC-k, pourraient représenter de nouvelles cibles pour les thérapies anti-tumorales afin d'améliorer le pronostic des patients.