Cutaneous immunity coordinates necessary protection of the host against exogenous insults, yet its deregulation can have profound pathogenic consequences which can lead to development of disease.
Type-I interferons are a class of pro-inflammatory cytokines with fundamental roles in innate and adaptive immune responses. In the skin, they not only mount responses against pathogens and tumours, but also sustain re-epithelialisation following injury, and provide tonic signals for maintaining homeostatic balance. Importantly, they are also involved in the pathogenesis of a number of organ- specific and systemic auto-immune diseases such as systemic lupus, type-I diabetes, and thyroid disease, and in the skin they are important drivers of psoriasis and discoid lupus. Exactly how perturbations of type-I interferons lead to cutaneous disease is still a hotly debated subject of research.
Production of type-I interferons, in particular IFNβ, is achieved by all nucleated cells, yet small relative numbers of professional producers exist in the circulation and lymphoid organs, which produce many fold higher amounts of these inflammatory cytokines. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs), though generally dispensable for many immune responses, are implicated in several type-I interferon-driven auto-immune diseases. Psoriasis, a TH1/TH17 disease with an important role for Tumour Necrosis Factor (TNF), is just such a disease. Intriguingly, treatment of psoriasis (or other diseases) with a class of biologics called anti- TNFs is effective in most patients, but can also result in the development of novel psoriasiform lesions in about 2-5% of all treated individuals. This side-effect of anti-TNFs, called paradoxical psoriasis, has many similarities to classical psoriasis yet we know little of its pathogenesis. We find that paradoxical psoriasis lesions are characterised by uniform overexpression of type-I interferons with concurrent pDC accumulation. Intriguingly, TNF directly regulates production of type-I interferons through maturation of pDCs in vitro, and in pDCs recruited to the site of inflammation in a novel mouse model recapitulating paradoxical psoriasis. The resulting inflammation is type-I interferon-driven yet, unlike classical psoriasis, independent of T-cells and adaptive immunity.
Rosacea is a common cutaneous disorder affecting the facial convexities, characterised by recurrent flares of disease, with apparent localised microbial infestation and aberrant expression of cathelicidin antimicrobial peptides. We find that specifically during acute flare-ups, type-I interferons are uniformly and selectively overexpressed. In addition, stabilised lesions display TH1/TH17 signatures and upregulated interferon-response gene expression suggesting previous interferon-bursts. Using a pre-clinical mouse model of rosacea, we find that type-I interferons are produced by pDCs and that they are responsible for the TH17-related cytokine expression. Interestingly, killing of rosacea-associated bacteria by cathelicidin antimicrobial peptides is sufficient to drive this pathogenic signature.
Taken together, our observations indicate that pDCs drive a type-I interferon-dependent innate skin inflammation in distinct cutaneous manifestations. These can be triggered by cytokine imbalances, such as for paradoxical psoriasis, or bacterial infestation and overexpression of antimicrobial peptides, such as for rosacea, and prime downstream pathogenic innate immune responses. These findings re-centre attention towards a pathogenic role for pDC-derived type-I interferon, and provide a rationale for targeting this particular axis whilst leaving intact interferon production by other cells and protective immune responses.
--
L’immunité cutanée est responsable de coordonner la protection de l’hôte contre des dommages exogènes, néanmoins sa dérégulation peut avoir des conséquences pathogéniques qui peuvent engendrer le développent de maladies.
Les interférons de type 1 sont une classe de cytokines pro -inflammatoires avec plusieurs rôles dans l’immunité. Dans la peau, non seulement ils génèrent des réponses immunitair es contre pathogènes envahissants et tumeurs, mais ils garantissent la réépithélialisation suite aux lésions, et fournissent des signaux toniques pour maintenir la balance homéostatique. Surtout, ils jouent un rôle dans la pathogénèse de maladies auto-immunes ciblées à des organes et systémiques telles que le lupus systémique, le diabète de type 1, et la maladie thyroïdienne. Dans la peau, ce sont des facteurs importants dans le développement du psoriasis et du lupus discoïde. Le mécanisme par lequel ces perturbations des interférons de type 1 mènent à des maladies cutanées reste un sujet d’intense recherche.
Toutes les cellules nucléés sont capables de produire des interférons de type 1, en particulier l’IFN β, néanmoins une petite population professionnelle de cellules productrices existe dans la circulation et les organes lymphatiques, et peux produire une quantité plus importante de ces cytokines inflammatoires. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs), tandis qu’elles soient en général dispensables dans la génération de plusieurs réponses immunitaires, sont impliquées dans de nombreuses maladies auto-immunes menées par les interférons de type 1. Le psoriasis, une maladie TH1/TH17 avec un rôle important de la cytokine pro- inflammatoire Tumour Necrosis Factor (TNF), est justement une maladie de ce type. De façon intrigante, le traitement du psoriasis (et d’autres maladies) avec une classe de biologiques appelés les anti-TNFs résulte dans un traitement efficace dans la majorité des patients, mais aussi dans le développement de nouvelles lésions psoriasiformes dans 2-5% d’individus traités. Cet effet secondaire des anti-TNFs, appelé psoriasis paradoxal, a plusieurs similarités avec le psoriasis classique mais peu est connu sur sa pathogénèse. Nous trouvons que les lésions de psoriasis paradoxal sont caractérisées par la surexpression uniforme des interférons de type 1 avec concomitante accumulation de pDCs. Nous décrivons que le TNF régule la production d’interférons via la maturation des pDCs tout aussi bien in vitro que des pDCs recrutées au site d’inflammation psoriasiforme dans un modèle murin. L’inflammation qui en découle est dirigée par les interférons de type 1 mais, en contraste avec le psoriasis classique, est indépendant des lymphocytes T et du système immunitaire adaptatif.
La rosacée est une maladie commune des convexités du visage, et caractérisée par des poussées récurrentes de la maladie. Nous découvrons que spécifiquement pendant des poussées aigües de la maladie, les interférons de type 1 sont surexprimés de façon sélective et uniforme. Les lésions stabilisées, tout comme les lésions de poussée aigüe, sont caractérisées par des signatures TH1/TH17 ainsi que de surexpression de gènes de réponse à l’interféron, suggérant des précédentes flambées d’interféron. En utilisant un modèle préclinique murin de rosacée, nous décrivons que les interférons de type 1 sont produits par les pDCs et qu’elles sont responsables pour l’expression associée aux cytoquines TH17. De façon intrigante, le tuage de bactéries associées à la rosacée par les peptides antimicrobiens cathelicidin est suffisant pour engendrer cette signature.
Mis ensembles, nos observations indiquent que les pDCs mènent une inflammation dépendant des interférons de type 1 dans distinctes manifestations dans la peau. Celles-ci peuvent être déclenchées par des déséquilibres cytokiniques, comme pour le psoriasis paradoxal, ou l’infestation microbienne et la surexpression de peptides antimicrobiens, comme pour la rosacée, et initier des réponses immunitaires innées pathogéniques. Ces observations recentrent l’attention vers un rôle pathogénique de l’interféron de type 1 produit par la pDC, et justifient le ciblage de cet axe en particulier qui laisserait ainsi intacte la production d’interférons provenant d’autres cellules, et l’induction de réponses immunitaires protectrices.