Development of WNT inhibitors as novel anti-cancer drugs

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Ressource 1 Sous embargo jusqu'au 01/09/2021.
State: Public
Version: After imprimatur
License: Not specified
Serval ID
serval:BIB_14420E3D9D48
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Development of WNT inhibitors as novel anti-cancer drugs
Author(s)
SHAW Holly Victoria
Director(s)
Kellenberger Stephan
Codirector(s)
Katanaev Vladimir
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2020
Language
english
Abstract
La voie de signalisation WNT joue un rôle essentiel dans le développement embryogénique, où elle contrôle la prolifération, la différenciation et la migration des cellules. En physiologie adulte, son activité se limite aux niches de cellules souches responsables de la régénération. Dans certains cas, cependant, la voie WNT est faussement activée, conduisant à une prolifération cellulaire non contrôlée, également connue sous le nom de cancer. L'activation aberrante de la signalisation WNT se produit également dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), un sous-type de cancer du sein très agressif dépourvu de thérapies ciblées. Ce travail propose donc de cibler le TNBC par inhibition de la voie WNT suractivée. Le candidat-médicament idéal doit prouver qu'il a des effets anticancéreux contre le TNBC, tout en n'étant pas nocif pour la physiologie cellulaire normale. Notre hypothèse de travail est que le ciblage des niveaux de la membrane plasmique, en particulier les principaux récepteurs de la voie, les Frizzleds (FZD), pourrait obtenir de tels résultats. En ciblant le sous-ensemble spécifique de FZD surexprimé dans le tissu tumoral, mais pas dans le tissu sain, il devrait être possible d'éviter l'inhibition des branches WNT nécessaires au fonctionnement physiologique normal. De plus, étant classés comme GPCR, les FZD ont le potentiel d'être hautement médicamenteux, ce qui en fait des candidats cibles idéaux. Il existe de nombreuses façons d'aborder le développement de nouvelles molécules médicamenteuses : le repositionnement d'entités médicamenteuses approuvées ou le criblage de nouvelles molécules sont deux méthodes prometteuses. Dans ce travail, une bibliothèque de petites molécules a été criblée à l'aide d'une pipeline de test à haut débit spécifique au TNBC pour cibler les GPCR FZD dans le cancer, développé en interne. Cela a conduit à la découverte d'une nouvelle classe de molécules de pyrazole substituées par un diphényle avec des effets inhibiteurs du WNT et des propriétés anticancéreuses in vitro et in vivo. Des recherches détaillées sur la ou les cibles exactes des molécules nouvellement découvertes ont prouvé qu'elles se lient bien au FZD. Les molécules phares ont des profils de toxicité améliorés par rapport aux inhibiteurs du WNT actuellement connus, ce qui en fait une nouvelle génération très prometteuse d'inhibiteurs du WNT à petites molécules. Pris ensemble, ce travail montre une approche robuste pour l'identification et le développement préclinique d'inhibiteurs de WNT avec des propriétés anticancéreuses pour le TNBC avec le potentiel d'être étendu à d'autres indications de cancer.
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The WNT signalling pathway plays an essential role in embryogenic development, where it controls cell proliferation, differentiation and migration. In adult physiology, its activity is limited to stem cell niches responsible for regeneration. In some instances, however, the WNT pathway is falsely activated, leading to uncontrolled cell proliferation, also known as cancer. Aberrant activation of WNT signalling also occurs in triple-negative breast cancer (TNBC), a very aggressive breast cancer subtype lacking targeted therapies. This work, therefore, proposes to target TNBC by inhibition of the over-activated WNT pathway. The ideal drug candidate must prove to have anti-cancer effects against TNBC, while not being deleterious for normal cell physiology. It is our working hypothesis that targeting the plasma membrane levels, especially the main pathway receptors, the Frizzleds (FZDs), could achieve such results. By targeting the specific subset of FZDs overexpressed in the tumour tissue, but not in healthy tissue, it should be possible to avoid inhibition of the WNT branches necessary for normal physiological functions. Additionally, being classed as GPCRs, FZDs have the potential of being highly druggable, making them ideal target candidates. There are many ways to approach the development of new drug molecules: repositioning of approved drug entities or the screening of new molecules are both promising methods. In this work, a library of small molecules was screened using a TNBC-specific high-throughput assay pipeline for targeting FZD GPCRs in cancer, developed in-house. This led to the discovery of a new class of diphenyl-substituted pyrazole molecules with WNT-inhibitory effects and anti-cancer properties in vitro and in vivo. Detailed investigations into the exact target(s) of the newly discovered molecules proved that they are indeed FZD binding. The lead compounds have improved toxicity profiles compared to currently known WNT inhibitors, making them a very promising new generation of small molecule WNT inhibitors. Taken together, this work shows a robust approach to the identification and pre-clinical development of WNT inhibitors with anti-cancer properties for TNBC with the potential to be expanded to other cancer indications.
Create date
25/08/2020 10:59
Last modification date
05/09/2020 6:08
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