Decoding the dual coding région of XBP1: XBPls negatively regulates XBP1u

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Serval ID
serval:BIB_0B561C66B113
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Title
Decoding the dual coding région of XBP1: XBPls negatively regulates XBP1u
Author(s)
Tallant  Rémy
Director(s)
Martinon Fabio
Codirector(s)
Schneider  Pascal
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Address
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne
SUISSE

Publication state
Accepted
Issued date
2016
Language
english
Abstract
La X-box binding protein 1 (XBP1), qui est en aval de IRE1, est un élément important de la réponse lié à l'accumulation de protéines mal repliées dans le reticulum endoplasmique (RE). C'est une réponse adaptative nommée UPR (unfolded protein response) qui est induite pour favoriser la survie cellulaire lié à ces perturbations de la physiologie du RE. L'activation de XBP1 est atypique et implique une maturation (ou épissage) non conventionnelle de son ARNm qui génère un changement du cadre de lecture dans la traduction de la protéine. Bien que les mécanismes qui déclenchent la maturation de l'ARNm de XBP1 sont bien compris, on sait peu sur la façon dont les deux protéines produites par ce même transcrit peuvent se réguler l'une l'autre.
Cette étude démontre que la forme épissée de XBP1 (XBPls) régule négativement la forme non épissée de XBP1 (XBPlu). Lors d'un stress du RE, l'activation de XBPls induit la dégradation de XBPlu, connu pour être un régulateur négatif de XBPls, par un mécanisme qui nécessite la dimérisation et qui est indépendant de l'activité transcriptionnelle de XBPls. En outre, l'incapacité de XBPls à réguler négativement XBPlu impacte la cinétique de la réponse lié à l'accumulation de protéines mal repliées.
Ces résultats démontrent que le double codage du transcrit de XBP1 génère une boucle rétroactive négative entre les deux formes protéiniques de XBP1 afin d'orchestrer le début et la fin de la réponse liée au stress du RE. 
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The X-box binding protein 1 (XBP1), which is downstream of IRE1, is an important component of the unfolded protein response (UPR), an evolutionary conserved program activated to promote cell survival under endoplasmic reticulum (ER) stress. The activation of XBP1 is atypical and involves a non-conventional maturation of its mRNA by generating a switch in the translation between two overlapping reading frames (ORFs). While the mechanisms that trigger XBP1 mRNA maturation are well understood, little is known on how the two proteins produced by XBP1 transcripts may regulate each other. Here, we showed that spliced XBP1 protein (XBPls) negatively regulates the unspliced XBP1 (XBPlu) protein. Upon ER-stress, XBPls activation induces the proteasomal dégradation of XBPlu, known to function as a negative feedback regulator of XBPls, by a mechanism that requires dimerization and is independent of XBPls transcriptional activity. Moreover, inability of XBPls to negatively regulate XBPlu impacted the kinetics of the UPR.
These findings demonstrate that the dual-coding of XBP1 transcript generate a double negative feedback loop that contributes to orchestrate the initiation and termination of the UPR.

Create date
10/03/2017 17:24
Last modification date
20/08/2019 13:33
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