Interplay between lipid metabolism and gut immunology during experimental model of Multiple sclerosis

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Ressource 1 Sous embargo jusqu'au 25/11/2021.
State: Public
Version: After imprimatur
License: Not specified
Serval ID
serval:BIB_0656FFE5EC70
Type
PhD thesis: a PhD thesis.
Collection
Publications
Institution
Title
Interplay between lipid metabolism and gut immunology during experimental model of Multiple sclerosis
Author(s)
DUC Donovan
Director(s)
Pot Caroline
Institution details
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Publication state
Accepted
Issued date
2019
Language
english
Abstract
Multiple sclerosis (MS) and its animal model, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), are characterized by inflammatory cell infiltrates and demyelination in the central nervous system (CNS) leading to neurological damages. Despite the unknown etiology, combination of both genetic and environmental factors is thought to trigger the disease. While obesity has been recently identified as a risk factor for MS, the role of cholesterol metabolism, intestinal immune responses and gut microbiota remains still unclear. In the present report composed of three projects, we aimed to understand the relation between the gut environment and the cholesterol-derivates oxysterols during the development of CNS autoimmunity. In our first project, we demonstrated that gut immunology and microbiota are involved in the development of EAE disease and affects the pathogenic T cells immunology responsible for the disease. We found that myelin-specific Th17 cells infiltrate the large intestine before neurological symptom development in two murine MS models, the active and adoptive-transfer EAE. Specifically targeting Th17 intestinal homing by blocking integrin pathway impairs T cell migration to the large intestine and further dampened EAE severity in Th17 adoptive-transfer model. Moreover, myelin-specific Th17 cells proliferate in the colon and affected gut microbiota composition pointing towards a contribution of the gut-brain axis in CNS autoimmunity development. This has resulted in a manuscript published in the journal Cell Reports.
The second project investigated how oxysterols can modulate gut environment during the development of CNS autoimmunity and the development of gut-specific colitis. In a previous study, we found that mice lacking oxysterols developed milder EAE disease associated with delayed of Th17 migration to the CNS. We found here that infiltration of Th17 cells was delayed in the intestine during the development of EAE disease in mice deficient for a certain oxysterol pathway. Using enteric infectious model, we further reported an impaired innate immune response resulting in a delayed bacterial clearance in mice deficient for oxysterols. New evidence about the role of oxysterols in the gut immunology suggest interesting directions of future research such as the mechanism of the local source of oxysterols.
In the third project, we assessed the effect of hypercholesterolemia on oxysterols and their contribution in EAE disease development. We found that perturbation of circulating lipids level induces modulation of oxysterol-related gene expression without affecting significantly the development of EAE disease. We provided also new evidence that lowering circulating cholesterol does not impact the development of CNS autoimmunity in EAE.
This report provides evidence that the gut immunology is important in EAE development and MS. Furthermore, our studies support the immunomodulatory role of oxysterols during EAE and colitis disease and identify oxysterols as potential therapeutic targets to treat inflammatory and autoimmune disease.
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La sclérose en plaques (SEP) et son modèle animal, l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), sont caractérisées par des infiltrats de cellules inflammatoires et par la démyélinisation du système nerveux central (SNC) donnant lieu à des atteintes neurologiques. Malgré une étiologie inconnue, la combinaison à la fois de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux participent au déclenchement de la maladie. Bien que l’obésité ait récemment été identifiée comme un facteur de risque pour la SEP, le rôle du métabolisme du cholestérol, des réponses immunitaires intestinales et du microbiote intestinal reste encore incertain. Dans le présent rapport composé de trois projets, nous cherchons à comprendre la relation entre l’environnement intestinal et les oxystérols, dérivés du cholestérol, lors du développement de l’auto-immunité du SNC.
Dans notre premier projet, nous avons démontré que l'immunologie intestinale et le microbiote sont impliqués dans le développement de la maladie EAE et affectent l'immunologie des cellules T pathogènes responsable de la maladie. Nous avons constaté que les cellules Th17 spécifiques de la myéline s'infiltrent dans le colon avant le développement des symptômes neurologiques dans deux modèles de SEP murine, l'EAE active et le EAE par transfert adoptif. Le fait de cibler spécifiquement la localisation intestinale des Th17 en bloquant la voie des intégrines perturbe la migration des lymphocytes T vers le colon et atténue la gravité de la maladie dans le modèle de transfert adoptif. De plus, les cellules Th17 spécifiques de la myéline prolifèrent dans le colon et ont une incidence sur la composition du microbiote intestinal, ce qui semble indiquer une contribution de l'axe intestin-cerveau dans le développement de l'auto-immunité du SNC. Ce travail fait l’objet d’une publication dans la revue Cell Reports.
Le deuxième projet a étudié comment les oxystérols modulent l'environnement intestinal lors du développement de l'auto-immunité du SNC et du développement d’une colite infectieuse. En effet dans une précédente étude, nous avions découvert que les souris déficientes pour certains oxystérols développent une maladie moins sévère associé à des retards de migrations de cellule Th17 dans le SNC. Nous avons constaté que l'infiltration de cellules Th17 était aussi retardée dans l'intestin lors du développement de la maladie à l'EAE chez les souris déficientes pour certains oxystérols. En utilisant un modèle infectieux spécifique de l’intestin, nous avons observé une réponse immunitaire innée altérée associée avec une élimination du pathogène retardée chez les souris déficientes en oxystérols. Avec notre étude, de nouvelles évidences suggèrent des orientations intéressantes pour des recherches futures telles que le mécanisme de la source locale d'oxystérols.
Dans le troisième projet, nous avons évalué l'effet de l'hypercholestérolémie sur les oxystérols et leur contribution au développement de la maladie EAE. Nous avons trouvé que la perturbation du taux de lipides en circulation induit une modulation de l'expression de gènes liés aux oxystérols, sans affecter significativement le développement de la maladie EAE. Nous avons aussi fourni de nouvelles preuves montrant que la perturbation du cholestérol circulant n’a pas d’impact sur le développement de l’auto-immunité du SNC.
Ce rapport fournit des arguments confortant le rôle de l'immunologie intestinale dans le développement de l'EAE. De plus, nos études confirment le rôle immunomodulateur des oxystérols au cours de l'EAE et de la colite et identifient les oxystérols comme cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes.
Create date
18/11/2019 11:27
Last modification date
26/11/2019 7:08
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